195206. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-hidroxi-indol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
195206 szatilag elfogadható savakkal alkotott savaddíciós sóit. A találmány szerinti gyógyászati készítmények felhasználhatók például agyi keringési rendellenességek, perifériális keringési rendellenességek, például retina- vagy vesezavarok vagy az alsó lábszár arteriopátiája esetében. Felhasználhatók továbbá különböző eredetű szívelégtelenségek kezelésében. A konkrét esetben alkalmazott dózis számos tényezőtől, így például az adott vegyülettől, a kezelendő egyedtől vagy a kezelendő tünettől függően változhat, de például 5— 200 mg lehet naponta. Orális beadás esetében embernél a 3. példa szerinti vegyület napi dózisa 10—200 mg vagy testsúlykilogrammonként 0,15—3 mg lehet, szívelégtelenség esetén. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletü vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik szokásos módon alakíthatók gyógyászati készítményekké, főleg digesztív vagy parenterális úton felhasználható gyógyászati készítményekké. Ezek a gyógyászati készítmények szilárd vagy folyékony halmazállapotúak, illetve a jelenlegi humán gyógyászatban felhasznált szokásos formájúak, így például sima vagy cukorbevonatos tabletták, kapszulák, szemcsés készítmények, kúpok vagy injektálható oldatok lehetnek. A hatóanyag vagy hatóanyagok mellett ezek a készítmények szokásos gyógyszergyártási hordozó- és/vagy segédanyagokat, így például talkumot, gumiarábikumot, laktózt, szacharózt, magnézium-sztearátot, kakaóvajat, vizes vagy nem-vizes hordozóanyagokat, állati vagy növényi eredetű zsiradékokat, paraffin-származékokat, különböző nedvesítő-, diszpergáló- vagy emulgeálószereket és konzerválóanyagokat tartalmazhatnak. A találmány szerinti eljárásban képződő köztitermékek közül a (II) általános képletü vegyületek — a képletekben B és R’, jelentése a korábban megadott — és halogén-aminrszármazékaik új vegyületek. A találmányt közelebbről a következő kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani. 1. példa 1,3-Dihidro-7-metoxi-4- (3-piperidinil) -2H-in - dol-2-on A. lépés: 1,3-Dihidro-7-metoxi-3-(metil-tio)-4-( 1 - (trifluor-acetil) -3-piperidinil) -2H-indol-2-on Keverés közben közömbös atmoszférában —65°C-on 604 mg 3- (3-amino-4-metoxi-fenil) - -1 - (trifluor-acetil)-piperidin 20 ml metilén-klorid és 0,26 ml metilén-tio-ecetsav-etilészter elegyével készült oldatához 5 perc leforgása alatt hozzáadunk 0,24 ml terc-butil-hipokloritot. A reakcióelegyet ezután 1 órán át keverjük, majd cseppenként hozzáadunk 0,29 ml trietiI-amint, a hőmérsékletét szobahőmérsékletre emelkedni hagyjuk és 5 ml 2 n vizes só5 4 savoldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet ezután újabb 1 órán át keverjük, majd dekantáljuk, vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen, eluálószerként benzol és etil-acetát 7:3 térfogatarányú elegyét használva kromatográfiásan tisztítjuk. így 580 mg mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja etanolból való kristályosítás után 189°C körüli. B. lépés: 1,3-Dihidro-7-metoxí-4-(1-(trifluor-acetil) -3-piperidinil )-2H-indol-2-on Közömbös atmoszférában keverés közben az A. lépés szerinti termékből 7,7 g 200 ml tetrahidroíuránnal készült oldatához 70 g Raney-nikkelt adunk, az adagolás során az oldat hőmérsékletét 20°C körül tartva. Ezt követően a reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd szűrjük, tetrahidrofuránnal öblítjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot metil-kloriddal felvesszük, majd a kapott oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. így 6,6 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja etanolból való kristályosítás után 174°C. C. Lépés: 1,3-Dihidro-7-metoxi-4-(3-piperidinil) -2H-indol-2-on Közömbös atmoszférában az előző lépés szerinti vegyületből 6 g-ot 150 ml metanol és 60 ml 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldat elegyében 1 órán át keverünk, majd a reakcióelegyet metilén-kloriddal exíraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük,és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. így 4,3 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja etanolból való kristályosítás után 100°C, majd 168°C. Elemzési eredmények a Cl4HlgN202 képlet alapján (molekulasúly = 246,30): számított: C%=68,26, H%=7,36, N% = 11,38; talált: C%=68,2, H%=7,4, N % = 11,1. Az 1. példa szerinti kiindulási anyag, a 3- (3-amino-4-metoxi-fenil)-l - (trifluor-acetil )-piperidin előállítása 1. lépés: 3- (4-Metoxi-fenil)-l-(fenil-metil)-3-piperid inol — A magnézium-származék előállítása: Egy jódkristályt szublimáltatunk melegítéssel, majd hozzáadjuk 5,25 g magnéziumforgácshoz. Hűtés után a keverékhez 10 ml tetrahidrofuránt, 1 ml 4-bróm-anizolt és 0,3 ml dibróm-etánt adagolunk, majd a reakciót beindítjuk melegítéssel. Ezt követően a reakcióelegyhez cseppenként hozzáadjuk 25 ml 4- -bróm-anizolt és 120 ml tetrahidrofurán elegyét. Ezután a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk, majd 16 órán át állni hagyjuk. 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 50 65
