195206. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-hidroxi-indol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
195206 forralás közben hajtjuk végre. Ilyenkor a megfelelő savaddíciós só közvetlenül előállítható. Végrehajtható továbbá a védőcsoport eltávolítása hidegen is, például bór-tribrómiddal. Ilyen körülmények között szabad bázis formájában az (Ib) képletű vagy egy (Ic) általános képletű terméket kapunk. Az R’ helyettesítő bevitelére alkalmas szer előnyösen valamely (XI) általános képletű halogenid — a képletben R” jelentése azonos R jelentésével, de hidrogénatomtól és metilcsoporttól eltérő, míg Hal halogénatomot jelent. A (XI) általános képletű halogenid lehet ugyan egy klorid vagy egy bromid, előnyösen azonban egy jodid, amely valamely (Ia) általános képletű vagy (Ib) képletű szekunder aminnak előnyösen savmegkötőanyag, így egy alkálifém-karbonát, például kálium-karbonát jelenlétében oldószerben, például dimetil-formámidban reagál. Az (Ia) általános képletű vegyületekbe vagy az (Ib) képletű vegyületbe az R’ helyettesítő bevitelére eljárhatunk úgy is, hogy ezek valamelyikét valamely (X11) általános képletű aldehiddel vagy ketonnal — a képletben R, és R2 jelentése úgy van megválasztva, hogy a keletkező -CH(R,)R2 csoport jelentése azonos legyen R jelentésével, hidrogénatomtól eltekintve — reagáltatjuk redukálószer jelenlétében. Redukálószerként egy alkálifém-bór-hidridet vagy -ciano-bór-hidridet, például nátrium-bór-hidridet vagy -ciano-bór-hidridet használhatunk vagy pedig katalitikus hidrogénezést végezhetünk. Ha a (XII) általános képletű vegyület például a formaldehid vagy az acetaldehid, ilyen módon az R’ helyén metilcsoportot, illetve etilcsoportot hordozó termékeket kapjuk. A kiindulási (II) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (V) általános képletű vegyület — a képletben R’, jelentése a korábban megadott és Hal jelentése klór- vagy brómatom — magnézium-származékát valamely (VI) általános képletű piperidon-származékkal — a képletben R’ jelentése a korábban megadott vagy hidrogénatom — reagáltatunk, majd egy így kapott (VII) általános képletű vegyületet — a képletben R’ és R'[ jelentése az itt megadott — dehidratálásnak vetünk alá, ezután egy így kapott (VIII) általános képletű vegyületet — a képletben R’ és R’, jelentése az itt megadott, míg a szaggatott vonal az 1,2,5,6- és 1,4,5,6- -tetrahidropiridin-izomerek jelenlétére utal — katalitikus hidrogénezésnek vetünk alá, ezt követően egy így kapott (IX) általános képletű vegyületet — a képletben R’, és R’ jelentése az itt megadott, — ha R’ jelentése hidrogénatom — szekunder aminocsoportot reverzibilisen védeni képes védőcsoport bevitelére alkalmas szerrel reagáltatunk, majd egy így kapott (IX’) általános képletű vegyületet — a képletben B és R’( jelentése a korábban megadott — ugyanúgy kezelünk, mint a (IX) általános képletű ve-3 gyületet (nitrálunk, majd redukálunk), egy (II) általános képletű vegyületet kapva. Az (V) általános képletű vegyületek magnézium-származékai előállítását előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy a magnéziumot valamely (V) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, előnyösen tetrahidrofuránban, kis mennyiségű dibróm-etán amint katalizátor jelenlétében. Az így kapott magnézium-származéknak valamely (VI) általános képletű piperidon-származékkal való reagáltatását előnyösen alacsony hőmérsékleten, éspedig 0°C körüli hőmérsékleten tetrahidrofuránban hajtjuk végre. A (VII) általános képletű vegyületek dehidratálását előnyösen benzolban visszafolyató hűtő alkalmazásával p-toluol-szulfonsav jelenlétében végzett forralással hajtjuk végre. Használhatunk azonban tionil-kloridot, foszforsavanhidridet vagy egy ásványi savat, például sósavat is, visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben. A (VIII) általános képletű vegyületek katalitikus hidrogénezést előnyösen palládium jelenlétében hajtjuk végre. A (IX) vagy (IX’) általános képletű vegyületek nitrálását előnyösen trifluor-ecetsav és füstölgő salétromsav elegyével végezzük. A füstölgő salétromsavas reagáltatást végezhetjük kénsavban vagy ecetsavanhidrridben is. A (IX) általános képletű aminokban a reverzibilisen védett aminocsoport kialakítására alkalmas szer a trifluor-ecetsavanhidrid, előnyösen bázis jelenlétében, abban az esetben, ha B jelentése trifluor-acetilcsoport. Ha viszont B jelentése benzilcsoport, akkor egy benzil-halogenidet, előnyösen benzil-bromidot vagy -kloridot használunk bázis jelenlétében. A nitroesoport redukálását előnyösen katalitikus redukálással végezzük. Általában ezt a műveletet elvégezhetjük ón (II)- vagy vas (II)-kloriddal vagy réz (II)-acetil-acetonáttal nátrium-bór-hidrrid jelenlétében. Az (I) általános képletű vegyületek bázikus jellegűek. Az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sóit úgy állíthatjuk elő, hogy ásványi vagy szerves savat reagáltatunk valamely (I) általános képletű vegyülettel lényegében sztöchiometrikus arányokban. A sók előállíthatok a megfelelő bázisok elkülönítése nélkül. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek és sóik a korábbiakban említett értékes gyógyhatásúk következtében gyógyászati készítmények hatóanyagaiként hasznosíthatók. Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatiig elfogadható savakkal képzett sóik, amelyek képletében R, jelentése hidroxilcsoport. Az utóbb említett vegyületek közül is külön kiemeljük az 1,3-dihidro-7-hidroxi-4- (3- -piperidinil)-2H-indol-2-ont, valamint gyógyá 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
