195205. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolon-karbonsav-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
195205 gólunk, majd további 3 órás keverést végzünk. Ezt követően a reakcióelegyet egy éjszakán át állni hagyjuk, majd 50 ml jéghideg vízbe öntjük. A vizes elegyet kloroformmal extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, vízmen- 5 tes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. így 6,30 g mennyiségben l-benzil-3- -/(p-toluol-szulfonil) -N- (2-fluor-etil) -amino-metil/-pirrolidint kapunk. Ennek a pirrolidin-származéknak 100 ml 10 tömény sósavoldattal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 23,5 órón át forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot hozzáadjuk 100 ml tömény sósavoldathoz, majd további 8 órán át visszafolyató hűtő alkalma- 15 zásával forralást végzünk és az oldatot ismét bepároljuk. A maradék vízzel készült oldatát kloroformmal mossuk, majd a vizes fázist bepároljuk. A maradékot acetonitrilből átkristályosítva 1,47 g mennyiségben a 212- 20-213°C olvadáspontú l-benzil-3-/ (2-fluor-etil ) -amino-metil/-pirrilidin-hidrokloridot kapjuk. Elemzési eredmények a CI4H21FN2 x 2 HCL x x0,8 H20 képlet alapján: 25 számított: C%=51,95, H%=7,66, N%=8,66; talált : C%=52,01, H%=7,60, N%=8,72. Ebből a sóból 1,40 g-hoz hozzáadunk 5 ml 25%-os vizes kálium-karbonát-oldatot, majd a kapott elegyet kloroformmal extraháljuk, 30 az extraktumot 25%-os vizes kálium-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk, így 1,05 g mennyiségben olaj formájában 1- -benzil-3-/ (2-fluor-etil) -a minő-metil/-pírról i- 35 dint kapunk. Ennek az olajnak és 0,51 g 10 t% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátornak 25 ml etanollal készült szuszpenzióját *0 100 kg/cm2 nyomású hidrogéngázzal 9 órán át rázzuk, majd a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. így 0,33 g mennyiségben vörösessárga olajként 3-/(2-fluor-etil)-amino-metil/-pirrolidint kapunk. 45 1. példa 8-Klór-l-ciklopropil-6-fluor-7-{3-/ (2-fluor-etil) -amino-metil/-l -pirrolidinil}-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav 50 3 200 mg 8-Klór-1 -ciklopropil-6,7-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav, 165 mg 3-/(2-fluor-etil)-amino-metil/-pirrolidin és 100 mg 1,8-diaza-biciklo (5.4.0) undec-7-én (DBU) 2 ml vízmentes acetonitrillel készült szuszpenzióját visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk, majd lehűtjük, bepároljuk és a maradékhoz acetonitril ésdietil-éter 1:1 térfogatarányú elegyéből 5 ml-t adunk. Az ekkor kapott oldatot 5°C-on egy éjszakán át állni hagyjuk, majd a kivált csapadékot kiszűrjük. Kloroform, metanol és dietil-éter elegyéből végzett átkristályosítás után 40 mg mennyiségben a 138-142°C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a C20H22CLF2N3O3X xl/2 H20 képlet alapján: számított: C%=55,24, H%=5,33, N%=9,66; talált : C% =55,52, H%=5,27, N%=9,77. 2. példa l-Ciklopropil-7-{3-/ (2-fluor-etil) -am ino-me til/-1 -pír rol idin i l}-6,8- difi uor-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav 200 mg I -ciklopropi!-6,7,8-trifluor-1,4- -dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav, 165 mg 3-/ (2-fluor-etil ) -amino-met il/-pírról idin és 100 mg D.BU 2 ml vízmentes acetonitrillel készült szuszpenzióját visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk, majd lehűtjük és bepároljuk. A maradékhoz acetonitril és dietil-éter 1:1 térfogatarányú elegyéből 5 ml-t adunk, majd az így kapott oldatot 5°C-on egy éjszakán át állni hagyjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük, majd kloroform, metanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk, így 140 mg mennyiségben a 134-138°C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a C20H22F3N3O3 x 3/2 H20 képlet alapján: számított: C%=55,04, H%=5,77, N%=9,63; talált : C%=55,04, H%=5,65, N%=9,76. 1. kísérleti példa Antibakteriálís spektrum A Japan Society of Chemotherapy (Japán Kemoterápiás Társaság) által ajánlott módszerrel meghatározzuk a minimális gátiási koncentrációkat (MIC-értékeket). A kapott eredményeket az 1. táblázatban adjuk meg. 4 1~a. táblázat In vitro antibakteriálís aktivitás (aerob baktériumok) Mikroorganizmus (106 sejt/ml) Gram MIC (pg/ml) 1. példa vegyület 2, példa vegyület CPFX Bacillus subtilis PCI 219 + é 0,0063 0,0125 0,05 Staphylococcus aureus 209 P + 60,0063 0,0125 0,20 S. aureus Smith + 60,0063 0,0125 0,20 S. aureus HD 670 (Terajima) + à0,0063 0,0125 0,10 3
