195199. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-amino-szidnonimin származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények és a hatóanyagok előállítására
V 195199 got, depot hatás elérésére megfelelő szert, valamint az ozmózisnyomás változtatásához sókat, bevonóanyagot vagy antioxidánst tartalmazhatnak. Tartalmazhatnak két vagy több (I) általános képletű vegyületet, és/vagy ezek gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóit és még egyéb gyógyászatilag hatékony anyagokat is. Ilyen egyéb gyógyászatilag hatékony anyagok például a következő vegyületek: ß-receptor-blokkolóanyagok, így például a propanolol, pindolol, metoprolol; értágító hatású anyagok, így például karbokrómok, antianginás hatású szerek, így például karbokrómok vagy mólsidomin; nyugtatószerek, így például barbitursav-származékok, 1,4-benzodiazepinek, meprobamát; diuretikumok, így például klórtiazid; szívritmusszabályozó anyagok, így például digitáliszkészítmények; vérnyomáscsökkentő anyagok, így például hidralazin, dihidralazin, prazosin; klonidin, Rauwolfia-alkaloidok; olyan szerek, amelyek a vér zsirsavszintjét csökkentik, így például benzafibrát, fenofibrát, tromboszeprofilaxiák, így például fenprokumon. Az (I) általános képletű vegyületeket ezek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóit és azokat a gyógyászati készítményeket, amelyek hatóanyagként az (I) általános képletű vegyületet, avagy ezek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóit tartalmazzák, betegségek megelőzésére, illetve ezek leküzdésére is alkalmazhatjuk a humán gyógyászatban, így például alkalmazhatjuk a magas vérnyomások különböző formáinál anti-hipertenzív gyógyszerként, alkalmazhatjuk az angina pectoris megakadályozására és leküzdésére, valamint alkalmazhatjuk a cerebrális és perifériás vérkeringési zavarok kezelésére. Az adagolást széles határokon belül változtathatjuk, és minden egyes esetben az egyéni adottságokhoz kell igazodni. Általában, hogy hatékony hatást érjünk el, orális alkalmazáskor 1 kg testsúlyra számítva a napi dózis körülbelül 0,01 —10 mg/kg, előnyösen 0,05— 5 mg/kg. Intravénás alkalmazáskor a napi dózis 1 kg testsúlyra számítva általában 0,001 — 10 mg/kg, előnyösen 0,01—5 mg/kg. A napi dózist normális körülmények között különösen nagyobb mennyiségek adagolásakor, többszöri, például 2, 3 vagy 4 alkalommal adagoljuk. Adott esetben az egyéni viselkedéstől függően szükséges lehet a megadott napi dózistól fel,illetve lefelé eltérni. A következő példákban megadott ctp0 értékeknél 20°C hőmérsékleten a nátrium-D-vonal polarizált fényére mért specifikus forgatási értékeket adjuk meg (589 nm). A specifikus forgatási értékek után a példákban zárójelben közöljük a mérésnél alkalmazott oldószert és koncentrációját (c = g/100 ml). Amennyiben a megfelelő adatok hiányoznak, akkor a mérést metanolban végeztük 5,0 g/ /100 ml koncentrációval. 7 1. példa a) (S)-( — )-klór-hangyasav-(2-metil-butil-észter) 50 g foszgént feloldunk alapos hűtés közben 250 ml metilén-kloridban. Ehhez a hideg oldathoz csepegtetünk 22 g S-(—) -2-metil-1 - -butanolt. Az oldatot hagyjuk, hogy szobahőmérsékletre melegedjen, majd egy éjszakán keresztül keverjük, bepároljuk és a' maradékot vákuumban ledesztilláljuk. Kitermelés: 32,6 g; 20 mbar-on mért forráspont 56—58°C. b) (S)-(-)-)-N-(2-metiI-butoxi-karbonil)-3- -(4-metilszulfonil-piperazin-l-il)-szidnonimln 5 g 3- (4-metilszulfonil-piperazin-1 -il ) - -szidnonimin-hidrokloridot szuszpendálunk 25 ml vízben és 5°C hőmérsékletre lehűtjük. Hozzáadunk 3,2 g nátrium-hidrogén-karbonátot és 25 ml metilén-kloridban feloldunk 3 g (S)-klór-hangyasav- (2-metil-butil-észtert), majd ezt az oldatot gyorsan állandó keverés közben hozzácsepegtetjük. Az elegyet 6 órán keresztül keverjük, miközben hagyjuk, hogy szobahőmérsékletre melegedjen. Ezután elválasztjuk a metilén-kloridos fázist, majd nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etanolból átkristályosítjuk. Kitermelés; 5,1 g; Op.: 113—115°C; 4o=+4,0°. 2. példa a) ( S)-(—)-0-metil-tejsav-etil-észter 70 g (S)-tejsav-etil-észtert és 100 g metil-jodidot feloldunk 600 ml tetrahidrofuránban és 5°C hőmérsékletre lehűtjük. Apránként hozzáadunk 24 g nátrium-hidridet (60%os diszperzió). Ezután 1 napon keresztül keverjük, miközben az elegy a szobahőmérsékletet eléri. A kiváló nátrium-jodidot leszívatjuk, a szürletet kétszer telített nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot vákuumban desztilláljuk. Kitermelés: 59,6 g; Fp 20 mbar-on 41—42°C; ap=—70°. (oldószer nélkül az anyagban c = 100). b) (S)-O-metil-tejsav-klorid 12,8 g nátriumot feloldunk 250 ml etanolban. Az oldathoz adunk 7,2 ml vizet és 52,8 g (S)-(—)-0-metil-tejsav-etil-észtert és 1 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt főzzük. Az elegyet bepároljuk, éterrel összekeverjük és a szilárd anyagot leszivatjuk és vákuumban beszárítjuk. Az anyagot 100 ml éterben feloldott 50 ml tionil-klorid-oldatba juttatjuk. Alaposan összekeverjük és egy éjszakán keresztül leszíyatjuk. A szűrletet bepároljuk és vákuumban desztilláljuk. Kitermelés: 29 g; 67 mbar-on mért forráspont 45—46°C. 8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
