195199. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-amino-szidnonimin származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények és a hatóanyagok előállítására
oxidot, így például nátrium-, kálium- vagy lítium-hidroxidot, tercier szerves amint, így például piridint vagy trietil-amint, alkáli-karbonátot vagy alkáli-dikarbonátot, így például szódát vagy nátrium-dikarbonátot vagy egy gyengén szerves sav alkáli-sóját, így például nátrium-acetátot. Az acilezési reakcióban megfelelő katalizátort is alkalmazhatunk, így például 4-(dimetil-amino)-piridint. Az acilezőszer és a (III) képletű vegyület közötti átalakítást elméletileg az alkalmazott oldószer, diszpergálószer vagy hígítószer forráspontja és — 10°C közötti hőmérsékleten folytatjuk le. Sok esetben az átalakítást 0—50°C, különösen 0—30°C és előnyösen szobahőmérsékleten folytatjuk le. Az acilezőszerként alkalmazott karbonsav-származékok legalább egy aszimmetriacentrumot tartalmaznak. Az optikailag aktiv (IV) képletű acilezőszerrel végzett acilezéskor közvetlenül kapjuk meg az (I) általános képletű vegyületet. Ez az eljárás az előnyös. A (IV) általános képletű racemát-acilezőszerrel végzett acilezéskor először a racemát keletkezik, amely ismert módon, például diasztereomer sóvá történő alakítással optikailag aktív (I) általános képletű vegyületté bontható. Az (I) általános képletű 3-amino-szidnonimin-származékok szervetlen vagy szerves savakkal savaddíciós sókat alkotnak. Ilyen jellegű savaddíciós sók képzéséhez megfelelőek a szervetlen vagy szerves savak. Megfelelő savak például a következők: sósav, hidrogén-bromid, naftalin-diszulfonsav, különösen 1,5- -naftalin-diszulfonsav, foszforsav, salétromsav, kénsav, oxálsav, tejsav, bórsav, ecetsav, szalicilsav, benzoesav, hangyasav, propionsav, pivalinsav, dietil-ecetsav, malonsav, borostyánkősav, pimelinsav, fumársav, maleinsav, almasav, szulfaminsav, fenil-propionsav, glukonsav, aszkorbinsav, izonikotinsav, metán-szulfonsav, p-toluol-szulfonsav, citromsav- vagy adipinsav. Előnyösek a gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók. A savaddíciós sókat szokásos módon a komponensek összekeverésével, célszerűen egy megfelelő oldószerben vagy hígítószerben, állítjuk elő. Amennyiben az (I) általános képletű vegyület szintézisekor savaddíciós só keletkezik, akkor az (I) általános képletű szabad vegyületeket a savaddíciós sókból kívánt esetben ismert módon, azaz feloldódással vagy vízbe vagy alkálikus közegbe történő szuszpendá- 1 ássál, így például nátronlúgba történő szuszpendálással és ezt követő izolálással kinyerjük. A (III) képletű szükséges kiindulási vegyületek ismertek [Chem. Pharm. Bull. 19, 72—79 (1971); 59356, 23343 sz. európai szabadalmi iratok], illetve ismert módon előállíthatók. A (IV) illetve (IVa) képletű acilezőszerek ismertek, illetve az adott vegyületcsoportra ismert módszerekkel előállíthatok. Az (I) általános képletű vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós 4 5 sói értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek. Különösen kiemelkedik hatásuk a szív-vérkeringési rendszerre. Ezek a vegyületek például csökkentik a vérnyomást, valamint a pulmonal-artérianyomást és a bal szívkamra végső diasztolikus nyomását és ugyancsak hozzájárulnak a szívműködés tehermentesítéséhez, mivel antianginás hatásúak. E vegyületek hatása során nem jön létre semmilyen reflektorikus szívműködés. Ellentétben a hasonló felépítésű vegyületekkel, különösen a kereskedelemben kapható Molsidomin vegyülettel szemben [3-morfolino-N-(etoxi-karbonil)-szidnonimin] és a 0023343 és 0059356 sz. európai szabadalmi iratból ismert vegyületekkel szemben mindenekelőtt jelentősen hoszszabb hatással rendelkeznek, így alkalmazásuk nagyjelentőségű. Az (I) általános képletű vegyületeket és ezek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóit így a humán gyógyászatban gyógyszerként egyedül, keverten vagy gyógyászati készítmény formájában adagolhatjuk. így enterálisan vagy parenterálisan alkalmazhatjuk. A gyógyászati készítmény aktív összetevőként a szokásos gyógyászati vivő— és adalékanyagok mellett az (I) általános képletű vegyületből legalább egyet vagy ennek egy savaddíciós sóját hatékony dózisban tartalmazza. A gyógyszert alkalmazhatjuk például tablettaként, pirulaként, drazsé formájában, kemény és puha zselatinkapszulaként, oldatként, szirupként, emulzióként vagy szuszpenzióként vagy aeroszolos elegyként. Az adagolás történhet rektálisan, így például kúp formájában, vagy parenterálisan, így például injekciós oldat formájában vagy perkután módon, így például kenőcsként vagy tinktúraként. Gyógyászati készítmény előállításához alkalmazhatunk gyógyászatilag közömbös szervetlen vagy szerves vívőanyagokat. A pirulák, tabletták, drazsék és kemény zselatin kapszulák előállításához például alkalmazhatunk laktózt, kukoricakeményítőt vagy ezek származékait, talkumot, sztearinsavat vagy ezek sóit, stb. A puha zselatin kapszulák és a kúpok előállításához vívőanyagként alkalmazhatunk zsírt, viaszt, félig szilárd és folyékony poliolokat, természetes vagy szilárdított olajokat. Az oldatok és szirupok előállításához vivöanyagként megfelelő például a víz, szacharóz, invertcukor, glükóz, s a poliolok. Az injekciós oldatokhoz vivőanyagként alkalmazhatunk vizet, alkoholt, glicerint, egy poliolt, növényi olajokat. A gyógyászati készítmények a ható- és a vivőanyagok mellett még adalékanyagokat, így például töltőanyagot, kötőanyagot, síkosítóanyagot, hálósítóanyagot, stabilizálószert, emulgeálószert, konzerválószert, édesítőszert, színezőanyagot, ízanyagot vagy aromaanyagot, sűrítőszert, hígítószert, pufferanyagot, továbbá oldószert vagy oldódást segítő anya-6 195199 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
