195199. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-amino-szidnonimin származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények és a hatóanyagok előállítására
195199 a következő példákat soroljuk fel: mindenekelőtt a szénsavszármazékokat, így például a foszgént, a klór-hangyasavésztereket (Cl-CO-O-alkil, különösen amelyeknél az alkilcsoportokban 1—5 szénatom található) [Tetrahedron Letters 24 (1983) 3365], a szénsavésztereket (R’”-0-C0-0-R” ”), amikor is R’” és R" ” jelentése aromás vagy heteroaromás csoport vagy egy nitrogénatomon keresztül kapcsolódó, alifás vagy aromás karbonsav ciklikus savimidcsoportja, ilyen például a diszukcinimido-karbonát, diftálimido-karbonát, 1,1’- (karbonil-dioxi) -bisz- (benzo-triazol) vagy a bisz-(2-piridil)-karbonát (Tetrahedron Letters, 25, 43 4943-4946). Az átalakítást adott esetben megfelelő katalizátorok jelenlétében folytatjuk le, ilyen például a 4-(dimetil-amino)-piridin vagy egy A-CO-A képletű heterociklusos szénsav-diamid, a képletben A jelentése nitrogénatomon keresztül kapcsolódó azolcsoport, amelyben az aromás öttagú gyűrűben legalább 2 nitrogénatom található. Ilyen megfelelő heterociklusos diamid például az N,N’-karbonil-diimîdazol, a 2,2’-karbonil-ditriazol (1,2,3), l,r-karbonil-ditriazol-(l,2, 4), N,N’-karboni!-dipirazol, 2,2’-karbonil-ditetrazol, N,N’-karbonil-dibenzimidazol vagy N.N’-karbonil-dibenztriazol. Ezeket a vegyületeket áltálában a (III) képletű vegyület tulajdonképpeni acilezése előtt a (IVa) képletű karbonsavval egy megfelelő oldószerben vagy diszpergálószerben, sztöchiometrikus arányban, az oldószer vagy hígítószer forráspontja és 0°C hőmérséklet közötti hőmérsékleten, normálisan 10—100°C hőmérsékleten, előnyösen 20—80°C hőmérsékleten, összeöntjük, amikor is pár perc alatt a tulajdonképpen acilezőszerként ható R2-CO-A képletű azolid képződik. A képletben R2 és A jelentése a már megadott. Ezt a vegyületet ugyanabban az edényben rögtön alkalmazhatjuk a (III) képletű 3-amino-szidnonimin acilezéséhez [H. A. Staab, M. Lücking és F. H. Dürr, Chem. Ber. 95, (1962), 1275; H. A. Staab és W. Rohr „Heterociklusos amidokkal végzett szintézisek (azolidok)" c. rész a „Neuere Methoden der Präparativen Organischen Chemie", V. kötetében, Verlag Chemie, 1967, 53. oldaltól, különösen a 68. oldal], N,N’-karbonil-diazolként-gyakran a kereskedelemben kapható N,N’-karbonil-diimidazolt alkalmazzuk. Az egyéb N,N’-karbonil-diazolok ugyancsak a megfelelő azolból és foszgénből könnyen hozzáférhetőek. A (IVa) képletű karbonsavakhoz aktiválószerként szénsavszármazékok helyett gyakran alkalmazhatók a megfelelő oxálsavszármazékok is, így például az oxalil-klorid Cl-CO-CO-C1 [2 139 725 sz. angol szabadalmi irat] vagy az N.N’-oxalil-diazolok A-CO-CO-A — a képletben A jelentése a már megadott [Bull. Chem. Soc. Jap. 57, 3597—3598 (1984)]. A (IVa) általános képletű karbonsavhoz aktiválószerként egyéb vegyületeket is alkalmazhatunk, így például metil-etil-foszíinsavanhidridek [31 01 427. sz. NSZK-beli közzétételi irat]. 3 A (III) általános képletű vegyületek és az acilezőszer közötti átalakítást célszerűen folyékony fázisban, közömbös oldószer, diszpergálószer vagy hígítószer jelenlétében folytatjuk le. Megfelelő oldószerek, diszpergálószerek vagy hígítószerek a következő vegyületek: alkoholok, különösen az 1—6 szénatomos alkoholok, így például a metanol, etanol, izo- és n-propanol, izo-, szék- és terc-butanol, n-, izo-, szék-, terc-pentanol, n-hexanol, ciklopentanol, ciklohexanol; éterek, különösen a 2—8 szénatomos éterek, így például a dietil-éter, metil-, etil-éter, di-n-propil-éter, di-izopropil-éter, metil-n-butil-éter, etil-propil-éter, di-butil-éter, tetrahidrofurán; 1,4-dioxán, 1,2- -dimetoxi-etán, bisz-ß-metoxi-etil-öter; a poliéterek, így például a polietilén-glikol, amelynek molekulasúlya körülbelül 600, oligo-etilén-glikol-dimetil-éter, így például a pentaglim; koronaéterek, azaz az (-OCH2CH2)p képletű ciklikus etilén-glikol-polimerek, — a képletben p jelentése egész szám, így például 4— 10—, amikor is a gyűrűhöz egy vagy több benzolgyűrű kondenzálódhat; aza- és tia-koronaéterek (coronand-amin és coronand-szulfid): a glikolok és a részben éterezett glikolok, így például az etilén-glikol, propiién-glikol, trimetilén-glikol, etilén-glikol-monometil-éter, etilén-glikol-monoetil-éter, dietilén-glikol-monoetil-éter; az alifás szénhidrogének, így például a benzin, a kis szénatomszámú és magas forráspontú petroléter; az aromás szénhidrogének, így például a benzol, toluol, o-, m- és p-xilol, piridin; a halogénezett alifás vagy aromás szénhidrogének, így például a metilén-klorid, kloroform, szén-tetraklorid, etilén-klorid, klór-benzol, diklór-benzol; a nitrilek, így például acetonitril; amidok, így például a dimetil-formamid, N-metil-pirrolidon; a szulfoxidok, így például a dimetil-szulfoxid és a víz. Különböző oldószerek, diszpergálószerek, vagy hígítószerek elegyeit is alkalmazhatjuk, így például víz és metilén-klorid elegyét, víz és toluol elegyét. Az acilezőszer feleslegét is alkamazhatjuk oldószerként, diszpergálószerként vagy hígítószerként. Az oldószerként, diszpergálószerként vagy hígítószerként megadott alkoholok, glikolok és részben éterezett glikolok, valamint a víz normális körülmények között karbonsav-észterekkel végzett acilezéshez megfelelőek, annak ellenére, hogy egyéb acilezőszerrel végzett acilezésben észterek, glikolészterek vagy savak képződése miatt nem eléggé közömbösek és így nem alkalmazhatók. A (III) általános képletű vegyület és az acilezőszer közötti mólarány 1:1. Célszerűen az acilezőszert kis moláris feleslegben alkalmazzuk. Rendszerint a legfeljebb 30 mól%-os felesleg elegendő, azaz a (III) képletű vegyület és a (IV) képletű acilezőszer közötti mólarány normális körülmények között 1:( 1 — 1,3) előnyösen 1 :( 1 —1,2). Amennyiben az acilezési reakcióban sav is lehasad, akkor célszerű savmegkötőt alkalmazni, így például alkáli-hidr-4 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
