195195. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirimidin-származékok előállítására
195195 7 A 3. táblázat folytatása \i / Vizsgála.ndó Dózis C.B.F.-növekevegyíilet /a példa sorszáma/- /mg/kg/ dés /%/ 56. 0,1 50,0 1,0 52,0 57. 0,01 59,0 0,1 57,0 72. 0,1 35,0 1,0 59,0 D. vizsgálati módszer (a magas vérnyomás kialakulását gátló aktivitás) öthetes hím Wistar patkányok egyik veséjét érzéstelenítés mellett eltávolítjuk. 30 mg/ /kg dezoxi-kortikoszteron-acetátot (DOCA) amerikai mogyoró olajban szuszpendálunk és ezt a szuszpenziót hetenként kétszer s.c. injektáljuk és az ivóvizet 1%-os sóoldattal helyettesítjük. A kísérlethez a műtét után 5—7 héttel 150—200 Hgmm átlagos vérnyomást mutató állatokat használunk. A vizsgálandó vegyületeket orálisan adagoljuk be. A vérnyomást a combartériában mérjük, nyomásátvivő segítségével és az átlagos arteriális nyomás elektromos integrált értékeiként regisztráljuk. D. kísérleti eredmények A maximális vérnyomáscsökkenés átlagos arányait (Hgmm) a 4. táblázatban mutatjuk be. 4. tábla'zat Vizsgálandó Dózis Max. hatás vegyíilet (a példa sorszáma/ /mg/kg/ /%/ 57. 1,0 44,0 72. 1,0 38,0 Mint az előbbi kísérleti eredményekből kitűnik, a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek felhasználhatók a szívműködést fokozó szerként, a magas vérnyomás ellen ható szerként, agyértágítóként és vérlemezke-aggregáció szerként. A találmány szerinti (Ic) általános képletű vegyületeket és gyógyászati szempontból elfogadható 'sóikat a terápiás alkalmazás során a szokásos gyógyszerkészítmények alakjában használjuk fel, egy szokásos, gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyag — például egy szerves vagy szervetlen szilárd vagy folyékony hígító — alkalmazásával, amely orális, parenterális vagy felületi bevitelre alkalmas. A gyógyszerkészítményt kikészíthetjük szilárd alakban — amilyen a kapszula, tabletta, drazsé vagy kúp — vagy cseppfolyós alakban — amilyen az oldat, szuszpenzió vagy emulzió —. Szükség esetén az ilyen készítményekben segédanyagokat, sta bilizálószereket, nedvesítő vagy emulgeáló szereket, puffert vagy bármely más, általánosan alkalmazott adalékanyagot alkalmazhatunk. A hatásos komponenst rendszerint 0,01 mg /kg — 500 mg/kg hatóanyagot tartalmazó egység-adaggal, napi 1—4 alkalommal juttathatjuk be a szervezetbe. Az előbbi dózis azonban a kor, tömeg a beteg állapota vagy az adagolási mód függvényében növelhető vagy csökkenthető. A következő példákat abból a célból mutatjuk be, hogy a találmány részletesebben szemléltessük. 1. példa 45 g veratroil-ecetsav-etil-észter és 11,7 g karbamid keverékéhez hozzáadunk 5 csepp cc. sósavat és 5 ml etanolt. Az elegyet 16 órán 120°C on tartjuk, csökkentett nyomáson. A kapott maradékhoz ismét cc. sósavat (5 csepp) és 5 ml etanolt adunk és az elegyet 2 órán át 150°C-on tartjuk, csökkentett nyo máson. A kapott maradékot egymás után etil-acetáttal, etanollal és izopropil-éterrel mossuk; 12,2 g 6-(3,4-dimetoxi-fenil)-2,4(lH, 3H)-pirimidin-diont kapunk. O.p.: 300°C felett IR (nujol): 1720, 1610 cm-1 NMR (DMSO-d6, delta): 11,0 (1H, széles s), 7,4 (1H, d, J=9Hz), 7,35 (1H, s),7,05 (1H, d, j=9Hz), 5,85 (1H, s), 5,4 (1H, széles s), 3,86 (3H, s), 3,83 (3H, s) 2. példa 10 g veratroil-ecetsav-etilészter és 3,84 g N, N’-dimetil-karbamid keverékéhez 1 csepp cc. sósavat és 1 ml etanolt adunk. A keveréket 3,5 órán át csökkentett nyomáson 120 C-on tartjuk. A kapott maradékot ismét sósavval (2 csepp) hígítjuk és a keveréket 4 órán át csökkentett nyomáson 120°C-on tartjuk. A reakciöelegyhez vizet adunk és az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot izopropiléter-etil-acetát eleggyel dörzsöljük el; így 7,60 g 6-(3,4-dimetoxi-fenil)-l,3-dimetil-2,4- ( 1 H,3H)-pirimidin-diont kapunk. O. p.: 118—120°C IR (nujol): 1700, 1660 cm-1 NMR (DMSO-dg, delta): 7,24 (1H, s), 7,20 (2H, s), 5,72 (1H, s), 3,90 (3H, s), 3,88 (3H, s), 3,28 (3H, s), 3,20 (3H, s) 3. példa 10,0 g 2-(3,4-diklór-benzoil-ecetsav-etil-észterből és 3,71 g N,N’-dimetiI-karbamidből lényegében a 2. példa szerint 5,27 g 6- - (3,4-ciklór-fenil) -1,3-dimetil-2,4 ( 1H,3H) -pirimidin-diont kapunk. O.p.: 172—175°C IR (nujol): 1695, 1660, 1620 cm*1 NMR (DMSO-d6, delta): 7,83 (1H, d, J=2Hz) 7,80 (1H, d, J=8Hz), 7,50 ( 1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 5,68 (1H, s), 3,23 (3H, s), 3,10 (3H, s) 8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
