195195. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirimidin-származékok előállítására
195195 vagy sóját 1-6 szénatomos alkil-aminnal vagy sójával reagáltatjuk. 1-6 szénatomos alkilcsoportra megfelelő példaként egyenes vagy elágazó láncú csoportokat említhetünk, amilyen a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, terc-buti 1-, pentil-, hexil- stb. csoport. A 2-6 szénatomos alkenilcsoport például allil-, vinil-, propenil-, izopropenil-, butenil - pentenil- vagy hasonló csoport. A találmány szerinti (Ic) általános képletű vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sói a szokásos nem toxikus sók, és a következőket jelenthetik: fémsó, mint alkálifémsó (például nátriumsó, káliumsó, stb.), valamint alkálifötdfémsó (például kalciumsó, magnéziumsó, stb.), ammóniumsó, egy szerves bázissal képzett só (például trimetil-aminsó, trietil-aminsó, piridinsó, pikolinsó, diciklohexii-aminsó, N,N’-dibenzil-etilén-diaminsó, stb.), szerves savakkal képzett sók (például formiát, acetát, trifluor-acetát, maleát, tartarát, metán-szulfonát, benzol-szulfonát, toluol-szulfonát, stb.), szervetlen savakkal képzett sók (például hidroklorid, hidrobromid, szulfát, foszfát, stb.), aminosavakkal képzett sók (például argininsó, ornitinsó, stb.) és hasonlók. A találmány szerinti (Ic) általános képletéi vegyületek és sóik előállítására irányuló eljárásokat a következőkben részletesen mutatjuk be: 1. eljárás A találmány szerinti (Ic) általános képletü vegyületek vagy sóik úgy állíthatók elő, hogy egy (Ib) általános képletü vegyületet vagy sóját egy R7-X (IV) általános képletü vegyülettel vagy sójával reagáltatjuk. A (IV) általános képletü vegyületek megfelelő sói ugyanazok lehetnek, amelyeket az (I) általános képletü vegyület esetében bemutattunk. Ezt a reakciót előnyösen egy bázis jelenlétében hajtjuk végre, amilyen egy alkálifémhidrid (például nátrium-hidrid, kálium-hidrid stb.), alkáliföldfém-hidrid (például kalciumhidrid, magnézium-hidroxid stb.), alkálifém-hidroxid (például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid stb.), alkálifém-karbonát (például nátrium-karbonát, kálium-karbonát stb.), alkálifém-hidrogén-karbonát (például nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-hidrogén-karbonát, stb.), atkálifém-alköholát (például nátrium-metilát, nátrium-etilát, kálium-terc.butilát stb.) vagy hasonlók. Ezt a reakciót rendszerint egy szokásos oldószerben — amilyen a víz, metanol, etanol, propanol, tetrahidrofurán, dioxán, acetonitril, metilén-klorid, kloroform, benzol, dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid — vagy bármely más szerves oldószerben hajtjuk végre, amely nem befolyásolja hátrányosan a reakciót. Ezeket az oldószereket tetszés szerint választhatjuk meg az (Ib) általános képletü 3 kiindulási anyag, a bázis és a (IV) általános képletü vegyület, de különösen az alkalmazni kívánt bázis minősége függvényében. A reakció hőmérséklete nem kritikus és a reakciót rendszerint szobahőmérsékleten vagy melegítés, vagy hevítés mellett hajtjuk végre. 2. eljárás A találmány szerinti (If) általános képletü vegyületet és sóját állítjuk elő, hogy egy (Ic) általános képletü vegyületet vagy sóját egy 1-6 szénatomos alkilaminnal vagy sójával reagáltatjuk. A 1-6 szénatomos alkilamin megfelelő sói savaddíciós sók lehetnek, amint ezeket az (Ic) általános képletü vegyületek esetében bemutattuk. Az ebben a reakcióban használandó 1-6 szénatomos alkilaminra megfelelő példák lehetnek a következők: metil-amin, etil-amin, propil-amin, butil-amin, terc.butil-amin, pentil-amin, hexil-amin, és hasonlók. Ezt a reakciót rendszerint egy szokásos oldószerben — amilyen a víz, metanol, etanol, tetrahidrofurán, dioxán, metilén-klorid, kloroform, benzol, dimetü-formamid, dimetil-szulfoxid — vagy bármely más szerves oldószerben hajtjuk végre, amely nem befolyásolja hátrányosan a reakciót. A reakció hőmérséklete nem kritikus, és a reakciót rendszerint szobahőmérsékleten vagy melegítés vagy hevítés mellett hajtjuk végre. Az (Ib) általános képletü kiindulási anyagok körében az új vegyületeket bármely olyan eljárással előállíthatjuk, amely szakember számára a szerkezetileg analóg vegyületek előá lítására ismert. Meg kell jegyeznünk, hogy a találmány szerinti (Ic) általános képletü vegyületek és a (IV) általános képletü kiindulási vegyületek egy része sztereoizomer alakjában fordulhat elő annak következtében, hogy a molekula aszimmetrikus szénatomokat tartalmaz. Az (Ic) általános képletü új pirimidin-származekok és gyógyászati szempontból elfogadható sóik szívműködést fokozó, alvadásgátló, agyi értágító és magas vérnyomás létrejöttét gátló aktivitást mutatnak és hasznosak a szívbetegségek (például szívelégtelenség stb.) trombózis, agyi érbetegségek és a magas vérnyomás gyógykezelésében. Az (Ic) általános képletü pirimidin-származékok gyógyászati aktivitásának jellemzésére a következőkben kísérleti adatokat mutatunk be a szívműködést fokozó, a vérlemezke-aggregáeiót gátló, az agyértágító és a magas vérnyomás kialakulását gátló aktivitással kapcsolatban. A. kísérleti módszer (szívműködést fokozó aktivitás) : Különböző nemű korcs kutyákat nátrium-pentobarbitáHal (35 mg/kg) i.p. érzéstelenítünk. Az állatokat engedjük spontán lélegezni. Elkülönítjük a bal nyaki artériát, belevezetünk egy heparinizált sóoldatot tartalmazó katétert (USCI, 8F) és előretoljuk a bal kamrába. A katétert hozzákapcsoljuk egy 4 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
