195193. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triciklusos dihidropiridazinon származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

195193

oldatát. Az adagolást keverés mellett 5— 10°C hőmérsékleten végezzük. Az elegyet ezután további 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vizes nátrium-hidrogén-szulfittal elbontjuk az oxidálószer felesleget, és az elegyet 250 g 1:1 arányú jég-víz elegyre öntjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, majd etanolból kristályosítjuk. Ily módon 7,8 g 5 - acetil-amino-indán-l-ont nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 168°C.

I.R.: 3250, 1690 cm".

H-NMR (CDCI3/TMS): 8,05 (s, 1H, NH);

7,2—7,8 (m, 3H,

Ar) ; 2,5—3,3 (m,

4H, CH2-CÜ2); 2,2 (s, 3H, CH2-CO).

11,3 g nátrium-perjodátból és 1,3 ml kénsavból előállított perjódsav 75 ml vízben készült (0—2°C-os kevert oldatához hozzáadjuk 8 g borkősav 20 ml vízben készült lehűtött oldatát. Ily módon in situ glikolsavat állítunk elő.

Ehhez az elegyhez, a hőmérsékletet 20— 24°C-on tartva, hozzáadunk 75 ml etanolban és 86,5 ml 2,75 n vizes nátrium-hidroxidban lévő 5 g 5-acetil-amino-indán-l-ont. Az elegyet további 15 órán át keverjük, majd a kivált anyagot kiszűrjük. Az eluátumot 2n kénsavval megsavanyítjuk. Ily módon 2,5 g kristályos 5-acetil-amino-1 -oxo-indán-2-ilidén - -ecetsavat nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 255—258°C.

H-NMR (DMSO-d6/TMS): 10,7 (2, 1H, NH);

6,4—6,8 (m, 1H,

=C'); 2 (s,

H

3H, CH3CO-).

2,25 g fenti vegyület 25 ml 80%-os vizes ecetsavban készült, 100°C hőmérsékletre melegített oldatához részletekben hozzáadunk

1.65 g cinkport. A keverést még 45 percig folytatjuk. A szervetlen anyagot a reakcióelegyből kiszűrjük, és 25 ml 80%-os meleg, vizes ecetsavval mossuk. Az eluátqmokat gyűjtjük, az ecetsav felesleget vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó vizes fázist etil-éterrel extraháljuk. A szokásos feldolgozás után

1.65 g 5-acetil-amino-l-oxo-indán-2-il-ecetsavat nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 178— 180°C.

I.R. = 3330, 1690, 1550 cm'1;

H-NMR (DMSO/TMS): 6,3—8,3 (m, 4H,

Ar és NH); 3,15 (t, 2H, CH2) ; 2,75 (t, 2H, CH2); 2,2 (s, 3H, CH3CO-).

0,5 g fenti vegyületet 2,5 ml tömény hidrogén-kloridban oldunk és az elegyet 20 percig visszafolyás mellett forraljuk. Ezután az elegyet 10°C-ra hűtjük és 2n nátrium-hidroxiddal pH = 4 értékre állítjuk. A csapadékot kiszűrjük. Ily módon 0,39 g 5-amino-1 -oxo-indán-2-il-ecetsavat nyerünk. A kapott termék olvadáspntja 192—194°C.

I.R. 3300—3400, 1690 cm".

15

10. példa

A 9. példa szerinti eljárással, 1,2,3,4-tetrahidro-naftalint alkalmazva a következő vegyületeket nyerjük:

6-acetil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalin, forráspont- 88—90°C/25,6 Pa;

6-acetil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalin-oxim, olvadáspont: 104—105°C (etanol); 6-acetil-amino-1,2,3,4-tetrahidro-naftalin, olvadáspont: 105—106°C (vizes etanol); 6-acetil-amino-1 -oxo-1,2,3,4-tetrahidronaftalin, olvadáspont: 123—124°C;

6-acetil-amino-1 -oxo-1,2,3,4-tetrahidro-na ft-2-ilidén-ecetsav, olvadáspont: 223—225°C 6-acetil-amino-1 -oxo-1,2,3,4-tetrahidro-naft-1 - -íl-ecetsav; olvadáspont: 195—197°C; 6-amino -1 -oxo -1,2,3,4-tetrahidro-naft-1 - il-ecetsav.

11. példa

70 ml 1 mól/l-es kloroformos NH3 oldatot hozzáadunk 20 ml kloroformban oldott

5 g6-acetil-l,2,3,4-tetrahidronaftalinhoz, és az elegyhez keverés közben 40 perc alatt hozzáadunk 2,5 ml kénsavat (d = 1,84). Az elegyet további 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd vízzel, 10%-os vizes dikálium-hidrogén-foszfáttal, majd ismét vízzel mossuk, amíg a mosófolyadék semlegessé válik. A szerves fázist kálcium-kloridon szárítjuk, az oldószert vákuumban lepároljuk. Ily módon 4,65 g 6-acetíl-amíno-I,2,3,4-tetrahidro-naftalint nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 105,5—106°C.

I.R. = 3150, 1670 cm";

H-NMR 10,1 (s, 1H, NH); 7,1—8,0 (m, 3H, Ar) ; 1,7—3,1 (m-fs, 11H).

Hasonló módon, 5-acetil-indánból kiindulva 5-acetil-amino-indánt nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 62°C.

12. példa

60 g glutársavanhidrid 140 ml benzolban készült oldatát hozzáadjuk 152 g alumínium-triklorid 200 ml benzolban készült, 5— 10°C-ra hűtött, kevert szuszpenziójához. 30 g így kapott 4-benzoil-butánsavat (o.p. 124 — 126CC) hozzáadunk 60 ml salétromsav és

6 ml kénsav — l5°C-ra hűtött kevert elegyéhez. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, és 450 g jégre öntjük. A kristályos csapadékot kiszűrjük. Ily módon 21,7 g 4-(m-nitro-benzoil)-butánsavat nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 135— 137°C. Ezt a vegyületet 500 ml ecetsavban és 30 ml ecetsavanhidridben oldjuk, és 65°C hőmérsékleten 3 g szénhordozós, 10% fémtartalmú palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Ezután a katalizátort kiszűrjük a reakcióelegyből, az eluátumot vákuumban 50 ml-re töményítjük, majd 150 ml vízzel meghígítjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük, majd vizes etanolból kristályosítjuk. Ily módon 16,8 g 5- (m-acetil-amino-fenil) -pen tánsavat nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 137—138°C.

16

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

9