195193. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triciklusos dihidropiridazinon származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
195193 Ezt az oldatot hozzáadjuk 110 ml 85% foszfor-pentoxid tartalmú, 100°C-os polifoszforsav oldathoz. Az elegyet 3 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd 500 g jeges vizre öntjük. A vizes fázist metilén-dikloriddal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, 5%-os vizes nátrium - hidrogén - karbonát-oldattal semlegesre mossuk, nátrium - szulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot etanolból kristályosítjuk. Ily módon 8,23 g 7-acetil-amino-benzo-cikloheptán-l-ont nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 1 15—116°C. I.R. = 3300, 1650, 1600 cm"1. H-NMR (CDClj/TMS) : 7,2 (m, 3H, Ar); 2,2—3,0 (m, 8H) ; 1,8 (s, 3H, CH3CO-). ln situ glioxilsavat állítunk elő a következő módon: 9,8 g nátrium-perjodát és 1,25 ml kénsav reagáltatásával előállított perjódsavat 72 ml vízben oldunk, és a 0—2°C hőmérsékletű elegyhez keverés közben hozzáadjuk 9,4 g borkősav 27 ml vízben készült lehűtött oldatát. Ezután az elegyhez 6,5 g 7-acetil-amino-benzo-cikloheptán-1-ont, 170 ml 2,75 n vizes nátrium-hidroxidot és 160 ml etanolt adunk, és a reakcióelegy hőmérsékletét 16 órán át 20—24°C-on tartjuk. Az elegyet 250 ml vízzel meghígítjuk, és a reagálatlan anyag eltávolítására etil-éterrel mossuk. A vizes fázist 4n kénsavval megsavanyítjuk, ezzel a sárga csapadék kiválását teljessé tesszük. A kapott csapadékot kiszűrjük, majd etanolból kristályosítjuk. Ily módon 6,15 g 7-acetil-amino-1 -oxo-benzo-cikloheptán-2-ilidén-ecetsavat nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 240—243°C. I.R. 3300, 1720, 1650 és 1600 cm'1. H-NMR (DMSO-d6/TMS): 10,2 (s, IH, NH); 7,4—7,6 (m, 3H, AR); 6,6 (s, 1H, = C ); 2,4—3,6 \ H (m, 6H) ; 2,0 (s, 3H, CH3CO). 6 g 7-acetil-amino-1-oxo-benzo-cikloheptén-2-il-ecetsav 70 ml 80%-os vizes ecetsavban készült szuszpenzióját 100°C-ra melegítjük, majd keverés közben 5,3 g cinkport adunk hozzá. A keverést további 1 órán át folytatjuk. A szervetlen anyagokat az elegyből kiszűrjük, majd 70 ml meleg, 80%-os vizes ecetsavval mossuk. Az eluátumokat összegyűjtjük, és az ecetsavat vákuumban lepároljuk róla. A visszamaradó vizes fázist etil-éterrel extraháljuk, az egyesített extraktumokat nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk. A kapott nyersterméket hexán-etil-éter eleggyel eldörzsöljük. így 5,1 g 7-acetil-amino -1 -oxo-benzo-cikloheptán-2-il-ecetsavat nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 198°C. 6n vizes hidrogén-kloriddal, a visszafolyás hőmérsékletén végzett hidrolizálással 10 17 4,2 g 7-amino-l-oxo-benzo-cikloheptán-2-il - -ecetsavat nyerünk. 13. példa A 12. példa szerinti eljárással, 4-benzoi!-butánsav helyett 3-benzoil-propionsavat alkalmazva a következő köztitermékeket nyerjük: 3- (m-nitro-benzoil)-propionsav; 3- (m-acetil-amino-fenil) -butánsav; ó-aeetil-amino-1 -oxo-1,2,3,4-tetrahidro-nafta!in. 14. példa 8,58 g magnézium-etilát 40 ml száraz tetrahidrofuránban készült szuszpenziójához keverés közben, nitrogén-atmoszférában hozzácsöpögtetjük 19,8 g malonsav-monoetil-észter 50 ml száraz tetrahidrofuránban készült oldatát. A keverést addig folytatjuk, amíg a reagens teljesen feloldódik. 16.8 g karbonil-diimidazol 40 ml száraz THF-ban készült oldatához 0—5°C-on keverés közben 20 perc alatt hozzáadjuk 16,7 g m-nitro-benzoesav 40 ml száraz THF-ban készült oldatát. A kapott m-nitro-benzoil-imidazolid-oldatot ezután hozzáadjuk az előzőekben külön elkészített magnézium-monomalonsav-etil-észter komplex kevert oldatához. Ezt az adagolást 10 perc alatt végezzük el, majd a keverést még egy órán át folytatjuk. A reakcióelegyet ezután 400 ml 10%-os vizes nátrium-dihidrogén-foszíát-oldatba öntjük, és a kapott csapadékot kiszűrjük. Ily módon 12,2 g m-nitro-benzoil-ecetsav-etil-észtert nyerünk. Az így kapott vegyület 250 ml ecetsavban és 12 ml trifluor-ecetsavanhidridben készült oldatát a 12. példa szerint hidrogénezzük. Az így kapott 3-(m-trifluor-acetil-amino-fenil)-propionsavon ezután poliíoszforsav jelenlétében gyűrüzárást hajtunk végre. Ily módon 5-trifluor-acetil-amíno-índán-l-ont nyerünk. 15. példa A 12. példa szerinti eljárásban 5-(trif 1 uor-acetil amino)-indán-1-ont alkalmazva a következő vegyületeket nyerjük: 5-trifluor-acet il -amino-1 -oxo-in dán-2-il idén-ecetsav; 5-trifluor-acetil-amino-1 -oxo-in dán-2-il-ecetsav; dl-7-trif!uar-acetil-amino-4,4a-dihidro-2H,5H-indeno [1,2-c] piridazin-3-on, olvadáspont: 234°C, amelyet In kénsavval hidrolizálva dl-7-amino-4,4a-dihidro-2H,5H-indeno [1,2-c] piridazin-3-ont nyerünk. 16. példa 5.8 g dl-6-acetil-amino-l-oxo-I,2,3,4-tetrahidronaft-2-il-ecetsav 90 ml etanolban készült kevert szuszpenziójához hozzáadjuk 2,69 g (R)-(+)-l-feniI-etil-amin 30 ml etanolban készült oldatát. Az elegyet 60°C-ra melegítjük, hogy a reagensek teljesen felöl dód j a -18 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
