195193. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triciklusos dihidropiridazinon származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
195193 7 8 1 táblázat Vegyület LD50 0 s (mg/kg} i. p. Vegyület LD50 (mg//kg) os i. p. BBR-1507 7 1000 3IO BBR-1511 > 1000 1000 BBR-I508 > 1000 36O BBR-I5I2 koo 200 BBR-1509 >1000 > 1000 BBR-1513 700 ^83 BBR-1510 > 1000 610 BBR-15H ^ 1000 > 1000 Valamennyi vegyület nagy aggregálódást gátló aktivitással bír. Tengerimatacok lemezkében gazdag plazmáját (PRP) alkalmazva, és a lemezkék aggregálódását folyamatosan regisztrálva igazoltuk, hogy a találmány szerint előállított vegyületek in vitro gátolják a lemezkék aggregálódását. A vizsgálathoz Born-féle fénytranszmissziós aggregométert [Born G. V. R. Nature (London) 194, 927 (1962)] alkalmaztunk. A BBR-1507 — BBR-1514 vegyüieteket 10 percig 37°C hőmérsékleten inkubáliuk PRP-ban, mielőtt az aggregálószereket hozzájuk adtuk volna. Aggregálószerként 0,5 pmól/l ADP-t, 8 pg/ml kollagént és 0,625 E/ /ml írombint alkalmaztunk. A vizsgálatok során 5—15 gg/ml koncentrációban alkalmazva a vizsgálandó vegyüieteket, teljes gátlást tapasztaltunk. Ugyancsak a BBR-1507 — BBR-1513 vegyüieteket vizsgáltuk orálisan adagolva egereknek, arachidonáttal indukált hirtelen halál kivédésére. A vegyüieteket hatásosnak találtuk. BBR-1509, BBR-1511 és BBR-1513 jelölésű vegyüieteket 20 rng/'kg dózisban alkalmazva azonosan aktivnak találtuk a 200 mg/kg dózisban alkalmazott acetil-szalicilsavval (ASA). A BBR-1507, 1510, 1512 vegyületek az ASA hatásához képest 30% többlethatást mutatnak, a BBP-1508 vegyület 40% többlethatást mutat. A hirtelen halába humán mortalitás egyik fő tényezője, a szivkamra fibrillácíóval kapcsolatos akut szív-elégtelenségként határozható meg. Etiológiája ennél sokkal bonyolultabb, összefüggésben lehet érgörccsel, tromboembóliával, ateroszklerózissal és aritmíával. A tromboxán A2-t a hirtelen halál kiváltásában mediátornak tekintik érösszehú- 25 zó, lemezke aggregáló és aritmiát okozó hatása miatt (lásd a Myers, A.K. és Ramwell P W., Thromboxane and Sudden death. Proceed. Platelets Prostaglandins and ardiovascular system, Firenze, 1984. február 8—i I., 22. oldal szakirodalmi helyen). 30 A találmány szerint előállított vegyületek a fentieknek megfelelően alkalmasak emlősökben a lemezkék aggregálódásának gátlására, a trombuszképződés megelőzésére, és a lemezkék tapadásának csökkentésére. ^ Ezért a találmány szerint előállított vegyületek hasznosak trombózis és miokardiáiis infarktus kezelésében és megelőzésében, ateroszklerózis kezelésében és idős betegek kezelésében az agyi ischaemias jelenségek 0 megelőzésére, valamint miokardiáüs infarktust követő hosszútávú kezelésre. Különösen alkalmasak erre a célra a BBR-1511, 1513 és 1509 vegyületek, amelyek éber, normál és spontán magas vérnyo- 45 mású patkányoknak 100—200 mg/kg dózisban intraperitoneálisan adagolva is csak igen kis mértékű, 5—8 Hgmm vérnyomás eme! kedést okoznak, bár ez a vérnyomás emelkedés tartós, 50 A BBR-1507, 1508 és 1510 vegyületek ?zzel szemben nagyobb mértékű és tartós vérnyomásemelő hatást okoznak éber, normál vérnyomású és spontán magas vérnyomásos patkányoknak intraperitoneálisan vagy orá- Hsán adagolva. Amint az a 2. táblázatban látható, a szisztolés középvérnyomás csökkenése (BP) hoszszantartó és a hatás tartama dózisfüggő. 5
