195193. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triciklusos dihidropiridazinon származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
195193 9 2. t áblázat 10 Vegyület Dózis mg/kg ABP SHR 'i. p. sziszt. patkányok p. 0 óra i3BP sziszt , óra Normál vérnyomáséi patkányok p. 0. ABP sziszt, óra BBR-1507 50 12,5-55 n. t. * >4-58 5,6-26 3 6,25 n, t. x-50 >4- 8 3 3,125 n, t. *-25 3 n. t.* 1,56 n. t.*-18 1,5 , * n. t. BBR-I5O8 25-90 3 -65 4,6-48 4 12,5-50 3 -55 4, 6-20 k 6,25 n.t. *-30 4- 8 1,5 3,125 n. t.*-30 2 inaktív BBR-I5IO 12,5-80 > 4 -60 >3-28 > 6 6,25-55 1 -ho 3,4 n. t.A 3,125 n.t.*-46 2 , * n, t. 1,56-48 1 . * n. t. x:n.t. = nem vizsgáltuk Vérnyomáscsökkentő és értágító hatásuk folytán a találmány szerint előállított vegyületek alkalmasak magas vérnyomásos betegségek, például eszenciális magas vérnyomás, különösképpen a lemezkék fokozott aggregálódásával kapcsolatos magas vérnyomásos tünetek kezelésére. Valamennyi vegyület közös tulajdonsága a sejtvédőképesség. 20—100 mg/kg dózistartományban jó hatásúnak bizonyulnak gyomor etanol és ASA által kiváltott károsodásának megakadályozására. Ez a sejtvédő hatás különösen meglepő volt azért, mert a vizsgált vegyületek közül néhány, például különösképpen a BBR-1507, 1508 és 1510 ugyancsak hatásosak a karragenin által indukált talp ödéma csökkentésében. A vegyületeket orálisan, 20, 60 és 200 mg/kg dózisban adagolva vizsgáltuk, valamivel (1,5—2-szer) aktívabbnak találtuk őket, mint az ASA-t. A BBR-1509 és BBR-1514 vegyületek hatástalanok, a BBR-1513 vegyület alig hatásos a talp ödéma csökkentésében, bár valamennyi vegyület a lemezke aggregálódás gátlásában 6 mind in vivo, mind in vitro legalább olyan aktív, mint az ASA (lásd az előző vizsgálatokat) . Ezek a vizsgálatok valószínűsítik, hogy a találmány szerint előállított vegyületek hatásának mechanizmusa nem a ciklooxigenáz enzimek gátlása. A találmány szerint előállított vegyületek biológiai profilja, beleértve a vérnyomáscsökkentő és értágító hatást, az in vitro és in vivo aggregálódást gátló hatást és a sejtvédő hatást, prosztaciklin-mimetikus hatást jeleznek. A találmány szerint előállított vegyületek ezért a perifériás keringés zavarainak kezelésében is hasznosak, így például olyan betegségek kezelésében is hasznosak, így például olyan betegségek kezelésében és megelőzésében, mint a visszérgyulladás, máj-vese tünetegyü.ttes, nem obstruktiv bélfodor inschémia, izületi gyulladás és a láb ischémiás fekélyesedése. A találmány szerint előállított vegyületek adagolhatok orálisan intravénásán, szubkután, intramuszkulárisan és a végbelen át. Veszélyhelyzetekben előnyös az intravénás adagolás. 45 50 55 60 65
