195193. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triciklusos dihidropiridazinon származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
195193 szerint azonos ketont hidrogén-azidoldattal kezelünk, így a (X) általános képletü amidokat nyerjük, a képletben R", és n jelentése az előzőekben megadott; c) a (X) általános képletü vegyületet (XI) általános képletü vegyületté oxidáljuk, amelynek acil-amino-csoportját kívánt esetben lehidrolizáÍjuk, és ezután adott esetben a vegyületet trifluor-ecetsavanhid r id de 1 vagy benzil-oxi-karbonil-kloriddal reagáltatjuk. így a (IV) általános képletü vegyületeket nyerjük. A fenti reakciók jól ismertek, további magyarázatot nem igényelnek. Minthogy a benzo-cikloheptán, azaz olyan (1) általános képletü vegyület, amelyben n értéke 2, nem mindig könnyen hozzáférhető, a megfelelő (IX) általános képletü vegyületet előállíthatjuk 5-oxo-5-fenil-pentánsavból kiindulva is. Ez a vegyület jól ismert, benzolból és glutársavanhidridből állítható elő, Friedel-Kraft reakcióval. Az 1. reakcióvázlatban bemutatott eljárás alkalmas azoknak a (IV) általános képletü vegyületeknek az előállítására is, amelyekben n értéke 0 vagy 1. A kiindulási anyag a 4-oxo-4-fenil-butánsav, benzolból és borostyánkő-savanhidridből Friedel-Kraft reakcióval állítható elő. A reakcióvázlatban szereplő (XII) általános képletü cü-keto-w-fenii-alkánsavat, p értéke 1 vagy 2, a megfelelő (XIII) általános képletü m-nitro-vegyületté alakítjuk, majd a keto- és a nitrocsoportot egyidejűleg katalitikusán redukáljuk, ily módon a (XIV) általános képletü m-amino-fenil-üj-alkánsavat nyerjük, a képletben P, és P2 jelentése hidrogénatom. A redukálást adott esetben valamely anhidrid és/vagy vegyes anhidrid jelenlétében is végezhetjük, így a (XIV) általános képlet ü vegyület acil-amino-származékát nyerjük, amely vegyületben P, és P2 egyike hidrogénatom, a másik acilmaradék. Kívánt esetben az acilezési reakciót végezhetjük a katalitikus redukálás végén is, ily módon olyan (XIV) általános képletü acil-amino-származékot nyerünk, amelyben P, és P2 egyike hidrogénatom, a másik 2—4 szénatomos acilcsoport, előnyösen acetilvagy trifluor-acetil-csoport; benzoil-, benzil-oxi-karbonil-csoport. Ezt a vegyületet például polifoszforsavban gyűrüzárásnak alávetve a (IV) általános képletü vegyületet nyerjük. Lényegében azonos elv alapján állíthatók'elő a 2. reakcióvázlatban ismertetett módon a (IV) általános képletü, R,. helyettesítőként metilcsoportot tartalmazó n = 0 értékű vegyületek, a (XVIa) vagy (XVIb) képletü ismert bróm-benzil-származékokból 5 kiindulva, azokat a (XVIIa) és (XVIIb) általános képletü vegyületek közbeiktatásával, Rf jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, m-acetil-amino-fenil-3-propánsavvá alakítva, majd ezen a vegyületen polifoszforsav alkalmazásával gyürüzárást végezve. így 5-acetil-amino-indán-3-ont nyerünk. A fenti folyamatokban, içy a malonészterek alkilezésében, a hidrolízisnél, amelyet dekarboxilezés követ; és a polifoszforsav katalizátorral végzett gyürüzárásnál ismert reakciókörülményeket alkalmazunk. Más eljárás szerint a m-nitro-benzoesav karbonil-diimidazollal kezelve átalakítható a megfelelő imidazoliddá, amelyet magnézium-etilát-monomalonsav -etil-észterrel reagáltatva m-nitro - benzoil - ecetsav-etil-észtert nyerünk. Ezt a vegyületet hidrogénezve olyan (XIV) álíalános képletü vegyületet nyerünk, amelyben p értéke 1. Ezen a vegyületen például polifoszforsav katalizátor alkalmazásával gyürüzárást végrehajtva olyan (IV) általános képletü vegyületet nyerünk, amelyben n értéke 0. A találmány szerint előállított vegyületek ál alában a humán- és az állatgyógyászat területén a szív- és érrendszert védő anyagként használhatók. A találmány szerint előállított vegyületek akut toxicitása igen alacsony, terápiás indexük nagyon kedvező. Az 1. táblázatban egéren végzett akut toxicitási vizsgálatok eredményeit mutatjuk be. A következőkben az 1. táblázatban a vegyületek jelölésére szolgáló számozás magyarázatát adjuk: B3R-1507 dl-7-acetil-amino-4,4a-dihidro - 2H,5H - indeno[l,2 - c] piridazin -3-on; B3R-1508 dl-8-acetil-amino-4,4a,5,6-tetrahidro-2H-benzo [hj -cinnolin-3-on; B3R-1509 dl-8-acetil-amino-2,4,4a,5,6,7-hexahidro-3H-benzo (6,7) -cikloheptén [ 1,2-c] piridazin-3-on; B BR -1510 dl-8-amino-4,4a-5,6-tetrahidro-2H-benzo [h] cinnolin-3-on; BBR-151 1 dl-2-(n-butil)-8-amino-4,4a,5,6- -tetrahidro-2H-benzo [h] cinnolin-3-on; BBR-1512 dl-7-amino-4,4a-dihidro-2H,5H-indeno [ 1,2-c] piridazin-3-on; BBR-1513 dl-9-amino-2,4,4a,5,6,7-hexahidro-3H-benzo [6,7] cikloheptén [ 1,2-c] piridazin-3-on; BBR-1514 d!-8-klór-acetil-amino-4,4a,5,6-tetrahidro-2H-benzo [h] cinnolin-3-on A vegyületeket orálisan és intraperitoneálisan adtuk be. 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 4
