195190. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4(5)-helyettesített imidazol-származékok előállítására
195190 zük. [Lásd Zaugg és munkatársai, J. Org., Dhem., 23, 847 (1958)]. Ennek megfelelően, a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletü, ahol Q jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, és R, és R2 jelentése egymástól függetlenül fluoratom vagy klóratom, vegyületek előállítására, amely abban áll, hogy a) valamely (II) általános képletű, ahol Z jelentése 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, vegyületet tetszés szerinti sorrendben egy (III) általános képletű és egy (IV) általános képletü, ahol R, és R2 a fenti, és X jelentése klóratom vagy brómatom, Grignard-reagenssel reagáltatunk, és így olyan (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol Q jelentése hidroxilcsoport, vagy b) imídazolt először egy erős alkáliíém-bázissal, majd ezután egy (VI) általános képletü, ahol X jelentése klóratom vagy brómatom, vegyülettel reagáltatunk, majd az így kapott izomereket szétválasztjuk, ily módon olyan (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol Q jelentése hidrogénatom. A találmány szerinti eljárást a továbbiakban példákkal szemléltetjük. 1. példa 4(5)- [ Bisz(4-fluor-fenil)-metil] -1 H-imidazol 22 g imidazol 200 ml dimetil-formamiddal készült oldatához keverés közben hozzáadunk 9,2 g nátrium-hidridet (57%-os olajos diszperzió). A reakció befejeződése után, amit a habzás megszűnése jelent, az elegyhez keverés közben hozzáadunk 22 g 4,4’-difluor-difenil-metil-kloridot. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd másfél órán át vízfürdőn melegítjük. Utána jeges vízre öntjük, dietil-étert adunk hozzá, és a fázisodat elválasztjuk. A vizes részt dietil-éterrel mossuk, az egyesített dietil-éteres részeket vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként először etilacetát és toluol 10:90 arányú elegyét (2 1), utána etilacetát és toluol 20:80 arányú elegyét (2 I), és végül etilacetát és toluol 1:1 arányú elegyét (2 1) használjuk. Ily módon 1,2 g 2-[bisz(4- -fluor-fenil)-metil] -imidazolt (vékonyréteg-kromatográfiás R/-értéke: 0,44, szilikagél lemezen, futtatóelegy: etilacetát és toluol L:1 arányú elegye), 14,5 g 1 - [bisz(4-fluor-feniI) - -metil] -imidazolt (vékonyréteg-kromatográfiás R/-értéke: 0,30), és 1,99 g kívánt 4(5) - - [bisz (4 -fluor -fenil) -metil -imidazolt (vékonyréteg-kromatográfiás R/-értéke: 0,15) kapunk. A termékek szerkezetét az NMR- és IR -spektroszkópiai vizsgálatok támasztják alá. 3 2. példa 4(5)- [(4-Klór-fenil )-(4-fluor-fenil )-metil] - -imidazol Az 1. példában leírt módon eljárva, és imidazolból és 4-klór-fenil-4-fluor-fenil-metil-kloridból kiindulva 3,1%-os hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet. A termék IR- és NMR-spektrumát az 5/4 és 5/5 rajz szemlélteti. 3. példa a,a-Bisz(4-klór-fenil)-4(5)-imidazol-metanol 4,7 g magnéziumforgács, katalitikus menynyiségű (4 csepp) 1,2-dibróm-etán 2 ml dietil-éterrel készült oldata és 25,0 g 4-bróm-(klór-benzol) 100 ml tetrahidrofuránnai készült oldata, felhasználásával Grignard-reagenst készítünk Körülbelül 2 órás keverés után az elegyhez hozzáadjuk 5,0 g imidazol-4-karbonsav-metil-észter 50 ml tetrahidrofuránnai készült oldatát, és a reakcióelegyet 1 órán át forraljuk. Utána a tetrahidrofuránt ledesztilláljuk, és a maradék elegyet jeges ammónium-klorid-oldatra öntjük. A vizes elegyet etilacetáttal kirázzuk, és az etilacetátos részről az oldószert ledesztilláljuk. Az így kapott sárgaszínű olajat szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, mégpedig oly módon, hogy gradiens elúciót végzünk, ehhez etilacetát és metanol 85:15 arányú elegyét és etilacetátot használunk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot dietil-éter és hexán elegyéből kristályosítjuk. Ily módon 6,47 g cím szerinti vegyületet kapunk. 1 g terméket benzolból átkristályosítva 540 mg terméket kapunk, op.: 110—113°C. Analízis a Cl6Hl2CI2N20 képlet alapján: számított: C: 60,41, H: 3,79, N: 8,78, Cl: 22 21 % ; talált: C:’ 59,99, °’H: 4,03, N: 8,54, Cl: 22,29%. A jelen találmány szerinti vegyületek gátolni képesek az aromatáz enzimet, és ezáltal emlősökön az ösztrogénektől függő betegségek, beleértve az emlőrákot is, megelőzésére vagy gyógyászati kezelésére használhatók. Az aromatáz enzimet gátló hatásokat izolált pat kény petefészek mikroszómán mutatjuk ki, Brodie és munkatársai [J. Steroid Biochem., 7, 787 (1976)] módszerének módosított változatával. E vizsgálat céljára a petefészek mikroszómákat olyan patkányokból különítjük el, amelyeket terhes kancák szérumából származó gonadotropinnal kezeltünk. A vizsgálandó vegyületeket olyan reakcióedényekbe tesszük, amelyek 0,1 pmól 4-androsztén-3,17-diont, 1,67.10 3 MBq aktivitású 1,2 [3H]-androsztén-diont, a mikroszómákat és a NADPH-t fejlesztő rendszert tartalmazzák. A vizsgált inhibitorokat 0,005 pmól és 10 pmól közötti koncentrációkban alkalmazzuk. E mérés során az androsztén-dion aromatizálásának eredményeképpen triciált víz keletkezik, amelyet úgy különítünk el, hogy a mintákat kloroformmal kirázzuk, majd a vizes részt a szabad szteroid eltávolítása céljából csontszénnel kezeljük. 4 3 5 10 15 20 25 3C 35 40 45 50 55 60 65
