195190. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4(5)-helyettesített imidazol-származékok előállítására
195190 1 A jelen találmány tárgya eljárás az (l) általános képletíi, ahol Q jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, és R, és R2 jelentése egymástól függetlenül fluoratom vagy klóratom, imidazol-származékok előállítására. Az (1). általános képletü vegyületek gátolni képesek az aromatáz enzimet, és ezáltal e vegyületekkel emlősökön kezelhetjük vagy meggátolhatjuk az ösztrogénektől függő betegségeket, es különösen az emlőrákot. Az ősztrogének az androgén szteroidokból keletkeznek. Az ősztrogének bioszintézise során lényeges lépés az aromatizálás. Az az általánosan elfogadott vélemény, hogy ha hatékonyan tudjuk gátolni az aromatáz enzimet, akkor ezáltal hatékonyan tudjuk kezelni az ösztrogénektől függő betegségeket (lásd Cancer Research, 42, Suppl. 8, 3261 s (1982)]. Több olyan, az ösztrogénektől függő betegség van, amelyeket aromatázgátló anyagokkal lehet kezelni, Ilyenek például az emlőrák, a méhnyálkahartya-búrjánzás, a petefészek poiicisztás elváltozása, az emlő jóindulatú elváltozása és a méhnyálkahártya-rák. Kimutatták, hogy az antiösztrogének jó hatást mutatnak az emlőrák kezelésében (lásd Br. J. Cancer, 25, 270 (1971)]. Kimutatták továbbá, hogy két ismert aromatázgátló anyag, a Tesztolakton és az Aminoglutetimid jó hatást mutat az emlőrák kezelésében (lásd a Cancer Research fenti közleményét). A méhnyálkahártya-búrjánzásra az jellemző, hogy a méh nyálkahártyájának sejtjei abnormális módon szaporodnak. Miután a méhnyálkahártya növekedése az ösztradioltól függ, az ősztrogének termelését gátló anyagok megállíthatják a betegség kifejlődését. Ügy tűnik, hogy az emlő jóindulatú elváltozása, amelyet gyakran az emlő fjbrocisztás elváltozásának neveznek, a petefészek szteroidjaitól függ (lásd Cancer,49, 2534 (1982)]. E betegség kezelésére még nem próbálták az aromataz enzimet gátló anyagokat alkalmazni, de az antiösztrogének jó hatásúnak látszanak (lásd Obstet. Gynecol., 54, 80 (1979)]. A nők terméketlenségének egyik leggyakoribb oka a petefészek poiicisztás elváltozása. Ügy tűnik, hogy e betegség oka a szteroidok metabolizmusának a normálistól eltérő módja, és e betegséget elsősorban egy antiösztrogénnel, a Klomifennel kezelik (lásd Clin Endocrinol., 12, 177 (1980)]. A találmány szerinti hatóanyagokból gyógyászati készítmények állíthatók elő, amelyek egy vagy több (1) általános képletü vegyületet tartalmaznak, alkalmas gyógyászati vivőanyagok, hígítószerek vagy töltőanyagok kíséretében. A készítmények különösen alkalmasak arra, hogy velük ösztrogénektől függő betegségekben szenvedő, például emlőrákban szenvedő emlősöket kezeljünk. Amint ez a szakemberek előtt nyilvánvaló, a jelen találmány szerinti számos vegyület-2 2 ben aszimmetriák szénatom van, így azok tiszta enantiomerként, valamint racemátként egyaránt állhatnak. Nyilvánvaló, hogy az (I) általános képletü vegyületek, amelyeket 4-helyettesített-imidazol-származékok formájában írunk fel, egyensúlyban állnak a megfelelő 5-helyettesitett-imidazol-tautomerekkel, és amikor a jelen találmány szerinti vegyületekel említjük, akkor ezen mindkét tautomert értjük. így e vegyületeket 4 (5) -heiyettesített-imidazol-származékokként említjük. A jelen találmány szerinti vegyűleteket ismert módszerekkel állíthatjuk elő. A jelen találmány szerinti vegyűleteket és előállítását átlagosságban a 2 101 114 számú brit szabadalmi bejelentés ismerteti; a jelenleg igényelt 'vegyületek közül azonban egyetlen egyet sem írnak le, és a leírt vegyületek hatása lényegesen alacsonyabb. A jelen találmány szerinti vegyűleteket a fenti brit szabadalmi bejelentésben ismertetett módszerekkel lehet előállítani. Ezenkívül a 4 152 441 számú amerikai szabadalmi leírásban ismertetett, a 2-helyettesüett-imidazol-származékok előállítására szolgáló általános módszert követve, az (.1) általános képletü vegyü leteket, ahol ' Q jelentése hidrogénatom, ?az A-reakcióvázlattal szemléltetett módon lehet előállítani, ahol az A-reakcióvázlatban X jelentése klóratom vagy brómatom. Az A'-reakcióvázlattal szemléltetett eljárás során először az imidazolt valamely semleges oldószerben, például dimetil-formamidban, tetrahidrofuránban, vagy más hasonló oldószerben egy erős alkálifém-bázissal, például nátrium-hidriddel, n-butil-lítiummal vagy más, hasonló bázissal kezeljük, és így az imidazol I-, 2- és 4-alkáliíém-származékának keverékéhez jutunk. Ezt a keveréket azután a megfelelő metil-halogeniddel reagáltatjuk. A reakció általában 2—24 óra alatt játszódik le, ha körülbelül 0°C és 100°C közötti hőmérsékleten végezzük. E reakció során olyan, meg-; felelő (I) általános képletü vegyületekhez jutunk, ahol Q jelentésehidrogénatom a nem kívánt 1- és 2-helyettesített Imidazol-származé kokkal együtt. Az izomereket ismert módszerekkel, például kromatográfiás szétválasztás , vagy kristályosítás útján választhatjuk szét. Az (I) általános képletü karbinolokat ezenkívül a C-reakcióvázIattal szemléltetett módon is előállíthatjuk, ahol a C-reakciövázlatban Z jelentése például I—4 szénatomot tartalmazó álkilcsoport, és X jelentése klóratom vagy brómatom. E szintézis során olyan (I) általános képletü vegyűleteket kapunk, ahol Q jelentése hidroxilcsoport. Ebben áz eljárásban úgy járunk el, hogy az imidazol-4-karbonsav valamely észterét ismert módszerrel a megfelelő Grignard-reagensekkel kezeljük. A reakciót általában a reagensekre nezve ‘semleges oldószerben, mint például dietil-éterben, --2P°C és 60°C közötti hőmérsékleten végez-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
