195185. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-aril-N'-metil-N'-metoxi-karbamidok származékok előállítására
195185 roxil-amin bázist hidroxil-amin-szulfátból vagy hidroxil-amin-hidrokloridból vizes nátrium-hidroxiddal való semlegesítéssel állítottuk elő. A hidroxil-aminaril-izocianát reakciót így vizes-szerves oldószeres heterogén fázisú rendszerben végeztük. A képződő N aril-N'-hidroxi-karbamid csak kis mértékben oldódik a szerves fázisban, így vizes-oldószeres szuszpenzióban van jelen. A reakció vizsgálatánál azt tapasztaltuk, hogy ennek a szuszpenziónak a reológiai tulajdonságait jelentősen lehet befolyásolni emulgeátorok alkalmazásával. Emulgeátor hatására javul az elegy kevertethetősége. a vizes és szerves fázis tökéletesebb érintkeztethető, s ennek következtében nő a kitermelés, s a mellékreakciók csökkentése miatt kedvezően változik a reakció szelektivitása. Igen jó eredményeket értünk el a következő emulgeálószerek alkalmazásával: Triton X-100 (Rohm and Haas): oktil-fenol-pol ietilén gl ikol-éter Triton X-190 (Rohm and Haas) : (alkil-fenol-polietiléng l iko 1 - été r ) szulfát (Na-só) Dodecil-benzol-szulfonsav Na vagy Ca sója Hoechst 2571/1 Genapol PF 40 (Hoechst): etoxilezett polipropi lén gl ikol ok Tensiofix FBB (Tensia): nonil-íenol-poliglikol-éter és zsíralkohol-poliglikol-éter, ill. foszfatált származéka. Tensiofix XN6 (Tensia): nonil-fenot-poliglikol-éter és foszfatált származéka. Tensiofix CG-21 (Tensia): kalcium-dodecil-benzol-szulfonát és nonil-fenol-etilén-oxid-propilén-oxid kondenzátum Tensiofix DP-24 (Tensia): kókuszalkohol poliglikol-éter. A hidroxi-karbamid képzés vizsgálata során a másik lényeges felismerésünk az volt, hogy a maximális kitermelés és hatóanyag-tartalom eléréséhez igen lényeges a pH tartomány beállítása. A szakirodalomból ismeretes, hogy mind az N-aril-N’-hidroxi-karbamid, mind az előállításához szükséges alapanyagok savra és lúgra egyaránt érzékeny anyagok, de az előzőekben felsorolt szabadalmi leírások többségében ezt nem veszik figyelembe és pH >8 értéken végzik a reagáltatást. Csak néhány olyan szabadalom van, amelyben alacsonyabb érték pH=6-7, ill. 6,8-7 szerepel. Méréseink szerint ez csak kis konverzió érték eléréséhez megfelelő. Ennek oka az, hogy a hidroxil-aminnak a sójából való felszabadítása csak pH=9,5-10 értéknél teljes, az alkalmazott 6-7 pH értéknél viszont jelentős menynyiségű hidroxil-aminsó van az oldatban. Ebben a hidroxil-amin-hidroxil-aminsó rendszerben az aril-izocianát oldat beadagolásával fokozatosan csökken a hidroxil-amin bázis 3 koncentrációja, s ezáltal savasabb lesz az oldat. Tapasztalataink szerint a savasodás pH== = 1-2 értékig is történhet. Ilyen savas oldatban viszont az aril-izocianát hidrolízise jelentősen megnő, aromás aminsóvá alakul. Ez természetesen jelentősen rontja az N-aril-N’-hidroxi-karbamid minőségét és hozamát is. Vizsgálataink során azt tapasztaltuk, hogy a pH = 7-8 közötti értéknél célszerű a hidroxil-aminaril-izocianát reakciót megvalósítani, a reaktánsok bomlása itt a legkisebb sebességű. A reakcióelegy visszasavasodásának megakadályozására, ill. csökkentésére puffer rendszert alkalmaztunk, mely célra szervetlen sókat találtunk alkalmasnak. A hidroxil-aminsó oldatához lúgoldatot és szervetlen sókat adva pH=7,5-8 értéket állítottunk be. A szervetlen sók közül a Na2C03, NaHC03, Na3P04, NaH2P04, Na2HP04, KH2P04 — —Na2HP04 rendszert, Na3B03, Na3B03-KCl rendszert, Na2B407, KH2P04-Na2B407 rendszert találtunk alkalmasnak. Ezzel elértük, hogy a pH az aril-izocianát oldat beadagolásának kezdetén és végén 0,5 pH értéknél kisebb mértékben tért el egymástól. Ilyen körülmények között 96%-os hozamot (izocianátra számolva) értünk el, az N-aril-N’-hidroxi-karbamid hatóanyag-tartalma 97-98%-os volt. Az N-aril-N’-hídroxi-karbamid d í met i I - -szulfáttal történő metilezését vizsgálva azt találtuk, hogy a bomlás elkerülésére nincs szükség szerves oldószerre, mivel az N-aril-N’-hidroxi-karbamid és az N-aril-N’-metil-N’-metoxi-karbamid végtermék stabilitása vizes lúgban meglepően nagy, ellentétben a szabadalmi leírásokban szereplő erre vonatkozó kitanításokkal. Vizsgálataink során azt tapasztaltuk, hogy az N-aril-N’-hidroxi-karbamidot vizes lúgban oldva csak 20-30 perc múlva jelentkezik számottevő bomlás. A vizes lúgban az N-aril-N’-hidroxi-karbamid feloldódik, az oldathoz hűtés közben dimetil-szulfátot adva az N-aril-N’-metil-N’-metoxi-karbamid csapadék alakjában kiválik az oldatból, s az így kapott késztermék jól szűrhető kristályos anyag. A metilezési reakció gyorsítására katalizátort használtunk, ez is a jelen találmányunk egyik újdonsága. Ezzel az N-aril-N’-hidroxi-karbamid bomlása jelentősen csökkenthető, mivel a rövidebb reakcióidő miatt rövidebb ideig érintkezik a lúgos reakcióközeggel. A metilezési reakciónál jelentős katalitikus hatást mutattak a következő vegyületek: N-tartalmú heterociklusos vegyületek pl. píridin, N-etil-morfolin, kinolin Szubsztituált savamidok pl. dimetil-formamid, dimetil-acetamid, hexametilén-foszforsavamid. Tercier aminok pl. tríetil-amin, N,N-dimetil-anilin, N,N-dietil-anilin 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
