195179. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzoesav-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
195179 hőmérsékleten zárt edényben 2 napon át állni hagyjuk. A reakcióelegyhez nátrium-hidrogén-karbonátot adunk, majd az izobutén eltávolítására nitrogéngázt buborékoltatunk át rajta. Az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet csökkentett nyomáson koncentráljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, az oldatot telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk és a maradékot szilikagélen gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-acetát 9:1 arányú elegyével végezzük. Az eluátumot csökkentett nyomáson koncentráljuk. 660 mg 4-(3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-propoxi] -3-bróm-benzoesav-terc-butil-észtert kapunk, halványbarna, olajos anyag formájában. NMR-spektrum (CDCI3) Ô: 0,90 (3H, t, J=7 Hz), 1,29—1,72 (2H, m), 1,56 (9H, s), 2,21—2,74 (4H, m), 2,54 (3H, s), 4,28 (2H, t, J=6 Hz), 4,30 (2H, t, J=6 Hz), 6,48 (1H, d, J=9 Hz), 6,88 (1H, d, J=8 Hz), 7,57 (1H, d, J=9 Hz), 7,90 (1H, dd, J=2 és 8 Hz), 8,14 (1H, d, J=2 Hz), 12,72 (1H, s). (2) 660 mg 4- [3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi) -propoxi] -3-bróm-benzoesav-terc-butil-észtert az 5. példában leírtak szerint kezelünk. 610 mg 4-[3-(3-acetoxi-4-acetil-2- -propil-fenoxi) -propoxi] -3-bróm-benzoesav-terc-butil-észtert kapunk, halványbarna, olajos anyag formájában. NMR-spektrum (CDCI3) 6: 0,88 (3H, t, J=7 Hz), 1,32—1,70 (2H, m), 1,57 (9H, s), 2,20—2,65 (4H, m), 2,33 (3H,s),2,45 (3H, s), 4,13—4,40 (4H, m), 6,78 (1H, d,J—9 Hz), 6,86 (1H, d, J=8 Hz), 7,67 (1H, d, J=9 Hz), 7,88 (1H, dd, J=2 és 8 Hz), 8,13 (1H, d, J=2 Hz). (3) 1,5 g 4-[3-(3-acetoxi-4-acetil-2-propil-fenoxi) -propoxi] -3-bróm-benzoesav-terc-butil-észter 10 ml dioxánnal készült oldatához 20°C-on, keverés közben 10 ml hideg, 2 n dioxános hidrogén-klorid-oldatot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, és 30 percen át keverjük. Az elegyhez újabb 10 ml hideg, 2 n dioxános hidrogen-klorid-oldatot adunk. Az elegyet 1,5 órán át keverjük, majd csökkentett nyomáson koncentráljuk. A maradékot 30 ml kloroformban oldjuk és az oldatot 30 ml vízzel mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot izopropil-éterben oldjuk. Az oldatot aktívszénnel kezeljük, majd az oldathoz hexánt adunk. A kivált kristályokat leszűrjük, szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, majd vizes etanolból átkristályosítjuk. 0,35 g 4-[3- - (3-acetoxi-4-acetil-2-pröpil-fenoxi) -propoxi] - -3-bróm-benzoesavat kapunk, színtelen, kristályos anyag formájában, olvadáspontja 154—156 °C. 8. példa 200 mg 4-[3-(3-acetoxi-4-acetil-2-propil-fenoxi)-propoxi]-3-bróm-benzoesav, 2 ml 13 kloroform és 0,4 ml tionil-klorid elegyét 20 percen át visszafolyató hütő alatt forraljuk, majd koncentráljuk. A maradékhoz 5 ml acetont és 300 mg 3-dimetil-amino-propanolt adunk, és az elegyet 0,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A kivált csapadékot leszűrjük és a szűrletet koncentráljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluált olajat éterben oldjuk. Az oldathoz oxálsavoldatot adunk. 200 mg 4-[3-(3-acetoxi-4-acetil-2-propil-fenoxi)-propoxi]-3- bróm - -benzoesav-3-dimetil-amino-propil-észter-monooxalátot kapunk, olvadáspontja 141 — 142 °C. 9. példa 700 mg 4-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-propoxi]-3-fluor-benzoesav, 25 ml diklór-metán, 2 ml trietil-amin, 2 ml ecetsav-anhidrid és katalitikus mennyiségű 4-dimetil-amino-piridin elegyét jeges hűtés és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten 6,5 órán át keverjük. Az elegyhez 2 ml metanolt adunk és 30 percen át keverjük. Az elegyet koncentráljuk és a maradékhoz vizet adunk. A szilárd anyagot leszűrjük és vizes metanolból átkristályosítjuk. 723 mg 4- [3-(3-acetoxi-4-acetil-2-propil-fenoxi) -propoxi] -3-fluor-benzoesavat kapunk, kristályos formában, olvadáspontja 144—145 °C. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az új (I) általános képletű benzoesavszármaz-ékok — a képletben R1 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése karboxilcsoport, (1—6 szénatomos) alkoxi-karbonil-csoport, tetrahidropiranil-oxi-karbonil-csoport, vagy di ( 1 — 4 szénatomos)alkil-amino-(l—6 szénatomos) alkoxi-karbonil-csoport, és X jelentése halogénatom — és sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a) egy (II) általános képletű vegyületet — a képletben R2 és X jelentése a tárgyi körben megadott — vagy annak egy sóját egy (V) általános képletű acilezőszerrel — a képletben Rl jelentése a tárgyi körben megadott és Y jelentése távozó csoport — reagáitatunk, vagy b) az (I) általános képletű vegyületek szükebb csoportját képező (IV) általános képletü vegyületek — a képletben R1 és X jelentése a tárgyi körben megadott — vagy sóik előállítására egy (II') általános képletű vegyületet — a képletben X jelentése a tárgyi körben megadott — vagy annak egy sóját egy R5’ védőcsoport bevitelére alkalmas reaktánssal reagáitatunk, a kapott (II”) általános képletű vegyületet — a képletben X jelentése a tárgyi körben megadott és R2” jelentése R5’ védőcsoporttal védett karboxilcsoport — egy (V) általános képletű acilezőszerrel — a képletben R1 jelentése a tárgyi körben megadott és Y jelentése távozó csoport — reagáitatunk, és a kapott (I”) általános képletű vegyületről — a képletben R1, R2” és X jelentése a fen-14 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
