195179. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzoesav-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
195179 (2) 5 ml piridin és 5 ml ecetsavanhidrid elegyében feloldunk 1 g 4- [3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi) -propoxi] -3-bróm-benzoesav-3- (N,N-dimetil-amino) -propil-észtert. Az oldatot 110—120 °C-on közel 18 órán át keverjük, majd koncentráljuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást etil-acetáttal végezzük, majd az eluátumot bepároljuk. A kapott olajos maradékot éterben oldjuk, és vízmentes oxálsav éteres oldatát adjuk hozzá. A kapott kristályos anyagot leszűrjük, etanollal, majd izopropil-éterrel mossuk, és szárítjuk. 866 mg 4- [3- (4-acetil-3-acetoxi-2-propil-fenoxi) -propoxi] -3-bróm-benzoesav-3- (N,N-dimetil-aminő)-propil-észter-monooxalátot kapunk, olvadáspontja 141 — 142°C. 4. példa ( 1 ) 1,35 g 4- [3- (4-acetil-3-hidroxi-2-propiI-fénoxi)-propoxi]-3-bróm-benzoesavat 30 ml metilén-kloridban oldunk. Az oldathoz 0,9 ml dihidropiránt és 5 mg p-toluol-szulfonsav-monohidrátot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd újabb 30 ml metilén-kloridot adunk hozzá. A kapott oldatot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, és vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk. Az eluálást kloroformmal végezzük. 1,4 g 4- [3- -(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi) -propoxi] - -3-bróm-ben zoesav-tét rahidropiran il-észtert kapunk, színtelen olaj formájában. NMR-spektrum (CDCI3) 6: 0,88 (3H, t), 2,38 (2H, m), 2,53 (3H, s), 2,62 (2H, t), 3,7—4,1 (2H, m), 4,29 (4H, t), 6,18 (1H, s), 6,47 (1H, d, J=9 Hz), 6,91 (1H, d, J=8 Hz), 7,54 (1H, d, J=9 Hz), 8,00 (1H, dd, J=2 és 8 Hz), 8,23 (1H, d, J=2 Hz). (2) 1,4 g 4-[3-(4-acetiI-3-hidroxi-2-propil-fenoxi) -propoxi] -3-bróm-benzoesav-tetrahidropiranil-észtert 20 ml metilén-kloridban oldunk. Az oldathoz 6 ml trietil-amint és 15 mg 4-dimetil-amino-piridint adunk, és az elegyhez jeges hűtés közben 5 ml ecetsavanhidridet csepegtetünk. Az elegyet jeges hűtés mellett 30 percen át keverjük, majd 5 ml metanolt adunk hozzá. Az elegyet egy ideig állni hagyjuk, majd 50 ml kloroformot adunk hozzá. Az elegyet 5 %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, és nátrium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. 3 g 4- [3- (3- -acetoxi-4-acetil-2-propil-fenoxi) -propoxi] -3- -bróm-benzoesav-tetrahidropiranil-észtert kapunk, színtelen olaj formájában. NMR-spektrum (CDC1S) 6: 0,87 (3H, t), 2,34 (3H, s), 2,47 (3H, s), 4,29 (4H, t), 6,18 (1H, br s), 6,79 (1H, d, J=9 Hz), 6,90 (1H, d, J=8 Hz), 7,68 (1H, d, J=9 Hz), 7,99 (1H, dd J=2 és 8 Hz), 8,23 (1H, d, J=2 Hz). (3) 1,3 g 4-[3-(3-acetoxi-4-acetil-2-propil-11-fenoxi-propoxi] -3-bróm-benzoesav tetrahidrópiranil-észtert 10 ml tetrahidrofuránban oldunk. Az oldathoz 1 ml 1 n sósavoldatot adunk, és szobahőmérsékleten egy órán át állni hagyjuk, majd 60 ml kloroformot adunk hozzá. Az elegyet vízzel alaposan kimossuk, és vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot izopropil-éterből kristályosítjuk, majd vizes etanolból átkristályosítjuk. 0,7 g 4-[3-(3-acetoxi-4-acetil-2-propil-fenoxi)-propoxi] -3-bróm - -benzoesavat kapunk, kristályos formában, olvadáspontja 155—156°C. (4) A fenti (1) — (3) eljárásokkal analóg módon állítjuk elő a 3-[3-(3-acetoxi-4- -acetil-2-propil-fenoxi) -propoxi] -4-bróm-benzoesavat is, olvadáspontja 137—139°C (átkrístályosításhoz használt oldószer: vizes alkohol). 5. példa 124 mg 4- [3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propi 1 - -fenoxi) -propoxi] -3-fiuor-benzoesav-3-dimetil amino-propil-észter 1 ml diklór-metánnal, 0,5 ml trietil-aminnal és katalitikus mennyiségű 4-dimetil-amino-piridinnel készült oldatához 0,38 ml ecetsavanhidridet adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 1,5 órán át intenzíven keverjük. A reakcióelegyhez 2 ml metanolt adunk, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot kloroformban oldjuk, az oldatot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot éterben oldjuk, és az oldathoz telített, éteres oxálsavoldatot adunk, míg csapadékkiválást már nem észlelünk. A csapadékot leszűrjük, éterrel mossuk. 180 mg 4-[3-(3-acetoxi-4- -acetil-2-propil-fenoxi) -propoxi] -3-f luor-benzoesav-3-dimetil-amino-propil-észter-mono - oxalátot kapunk, olvadáspontja 166—167 °C. 6. példa 1,0 g 4-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-propoxi]-3-klór-benzoesav — melyet a 80 371 közzétételi számú európai szabadalmi leírásban ismertetett módon állítunk elő —, 4,6 ml trietil-amin, 8 mg 4-dimetil-amino-piridin és 6 ml diklór-metán elegyéhez 5—7°C-on 3,! ml ecetsavanhidridet adunk, és az elegyet 80 percen át intenzíven keverjük. Az ecetsavanhidrid feleslegének elbontására a reakcióelegyhez 5 ml metanolt adunk cseppenként. Az elegyet koncentráljuk, a maradékként kapott olajos terméket jeges vízbe öntjük és a kivált csapadékot leszűrjük. Az anyagot etanol-víz elegyből átkristályosítva 975 mg 4- [3- (3-acetoxi-4-acetil-2-propil-fenoxi)-propoxi] -3-klór - benzoesavat kapunk, fehér kristályok formájában, olvadáspontja 146—148 °C. 7. példa (1) 903 mg 4-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2--pr opil-fenoxi) -propoxi] -3-bróm-benzoesav 100 ml diklór-metánnal készült oldatához 5 csepp tömény kénsavat adunk, majd az elegybe jeges hűtés közben, 30 percen át izobutént buborékoltatunk. Az elegyet szoba-12 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
