195179. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzoesav-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
lezőszerek reagáltatásával állítjuk elő, a fenti reakciókban egy ekvivalens (II) általános képletű vegyületre vonatkoztatva 2—30 ekvivalens (V) általános képletű acilezőszert használunk A reakciót előnyösen egy bázis, például piridin, 4-dimetil-amino-piridin, trietil-amin, stb. jelenlétében játszatjuk le. Oldószerként például kloroformot, diklórmetánt, dimetil-formamidot, tetrahidrofuránt, dioxánt, stb. használunk, és általában oldószerként a piridint is alkalmazhatjuk feleslegben. A reakcióidő 1—48 óra lehet. A reakcióhőmérséklet jeges fürdő hőmérséklete és az oldószer és reaktánsok forráspontja közötti hőmérséklet között változhat. Ha a (III) általános képletű vegyületeket a (IV) általános képletű vegyületek karboxilcsoportjának védésével állítjuk elő, a (IV) általános képletű vegyületeket vagy sóikat először egy halogénezőszerrel reagáltathatjuk, és a kapott (IV) általános képletű sav halogenidjét a védőcsoport egy alkoholszármazékával reagáltatjuk. A (IV) általános képletű vegyület savhalogenidjét úgy állíthatjuk elő, hogy a (IV) általános képletű vegyületet halogénezőszerrel — például tionil-kloriddal, foszforil-kloriddal, tionil-bromiddal, foszfor-pentakloriddal, foszfor-trikloriddal, foszfor-oxi-kloriddal, foszfor-tribromiddal, stb. — reagáltatjuk. Oldószerként például kloroformot, diklór-metánt, dimetil-formamidot, tetrahidrofuránt, dioxánt, stb. használhatunk a fenti reakcióban. A reakcióhőmérséklet 80°C és 120°C között változhat. A reakcióidő 0,5—4 óra lehet. A fenti reakcióban a védőcsoport alkoholszármazékaként például egy (VII) általános képletű vegyületet — a képletben R6 jelentése a fenti — használhatunk. A fenti (VII) általános képletű alkoholszármazék és a savhalogenid reakciójában egy ekvivalens savhalogenidre vonatkoztatva 1—4 ekvivalens alkoholszármazékot használunk. Oldószerként például acetont, kloroformot, diklór-metánt, tetrahidrofuránt, dioxánt, acetonitrilt, stb. használhatunk. A reakciót előnyösen egy bázis jelenlétében játszatjuk le. Bázisként például trietil-amint, piridint, 4-dimetil-amino-piridint, dimetil-anilint, stb. használhatunk. A reakcióhőmérséklet közel 15 és 80°C között változhat. A reakcióidő közel 1 —10 óra lehet. A (III) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk a (IV) általános képletű vegyületekből, hogy a védőcsoport egy halogénszármazékát reagáltatjuk a (IV) általános képletű vegyülettel. A védőcsoport halogénszármazéka előnyösen egy (VIII) általános képletű vegyületet jelent, a képletben Z jelentése halogénatom és R5 jelentése a fenti. A Z jelentésére megadott halogénatom például klór-, bróm-, jódatom, stb. lehet. A fenti reakcióban egy ekvivalens (IV) általános képletű vegyületre vonatkoztatva 4 3 1—4 ekvivalens (VIII) általános képletű vegyuletet használunk. A reakciót előnyösen egy bázis — például trietil-amin, piridin, dimetil-anilin, stb. — jelenlétében játszatjuk le. Oldószerként például dimetil-formamidot, hexametil-foszfor-triamidot, tetrahidrofuránt. dioxánt, acetonitrilt, stb. használhatunk. A reakcióhőmérséklet közel 70 és 150°C között változhat, a reakcióidő 1—6 óra lehet. Ha a (II’) általános képletű vegyületekből kiindulva egy olyan (II”) általános képlete vegyületet állítunk elő, amelynek képletében az R5’ védőcsoport például tetrahidropiranilcsoportot jelent, egy ekvivalens (II’) általános képletű vegyületre vonatkoztatva 1—5 ekvivalens tetrahidropiránt használunk, és a reakciót a jeges hűtés hőmérséklete és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten játszatjuk le, katalitikus mennyiségű sav jelenlétében, 10 perc és néhány óra közötti időtartam alatt. Oldószerként például metilén-kloridot, kloroformot, acetonitrilt, tetrahidrofuránt, stb. használhatunk, és a katalizátorként használt sav például p-toluolszulfonsav, kénsav. stb. lehet. Ha R5’ jelentése benzil- vagy terc-butilcsoport, a (II’) általános képletű vegyületet először savhalogeniddé alakítjuk, a (IV) általános képletű vegyület savhalogeniddé alakítására fentebb ismertetett módon, majd a kapott savhalogenidet benzil-alkohollal vagy tere-butil-alkohollal reagáltatva kívánt (II”) általános képletű vegyületet kapunk. Ha R5’ jelentése tritilcsoport vagy benzil-oxi-metil-csoport, a (II’) általános képletű vegyületet először nátrium-, kálium- vagy ezüstsóvá, vagy egyéb hasonló sóvá alakítjuk, és a kapott sót például tritil-bromiddal vagy benzil-oxi-metil-kloriddal reagáltatva (II”j általános képletű vegyületté alakítjuk. Ha R^’ jelentése fenacilcsoport, például fenacil-bromidot reagáltatunk a (II’) általános képletű vegyülettel, például trietil-amin jelenlétében. Oldószerként a fenti reakcióban például benzolt, hexánt, kloroformot, diklór-metánt, etilaceíátot, tetrahidrofuránt, acetonitrilt, stb. használhatunk. \ fenti reakciók bármelyikében a reakcióhőmérséklet jeges hűtés hőmérséklete és az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet között változhat, a reakciói Jő közel 1—5 óra lehet. \ fenti módon előállított (II”) általános képletű vegyületből az (I”) általános képletű vegyületeket acilezéssel állíthatj'uk elő, a (II) általános képletű vegyületek és (V) általános képletű vegyületek reakciójával kapcsolatban már ismertetett módon. Amikor az (I”) általános képletű vegyületeket az R2” csoport R5’ védőcsoportjának eltávolításával (IV) általános képletű vegyületekké alakítjuk az R5’ eltávolítására használt reakciókat a védőcsoporttól függően választjuk meg. Ha például R5’ jelentése tetrahidropiranilcsoport, a reakciót például tetrahidrofurán-víz elegyben vagy ecetsavban játszatjuk 4 195179 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
