195179. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzoesav-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 A találmány tárgya eljárás új benzoesavszármazékok és sóik, valamint hatóanyagként a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a hörgő- és egyéb simaizmok összehúzódását kiváltó kémiai mediátorok egy csoportját, az anafilaxis (allergiás sokk) lassan reagáló anyagait (SRS-A) antagonizáló hatással rendelkeznek, fenti hatásuk következtében többek között asztmaellenes és gyulladásgátló szerek hatóanyagaként használhatók. A hörgő-simaizmok összehúzódását kiváltó kémiai mediátorok egy csoportját képező SRS-A-t antagonizáló hatással rendelkező vegyületek például az 1 384 530 számon közzétett nagy-britanniai szabadalmi leírásból, és a 28 063 és 80 371 számon közzétett európai szabadalmi leírásból ismertek. Azonban az I 384 530 közzétételi számú nagy-britanniai és a 28 063 közzétételi számú európai szabadalmi leírás példáiban ismertetett vegyületek SRS-A-t antagonizáló hatása nem kielégítő, kívánatos lenne a hatás javítása. A 80 371 közzétételi számú európai szabadalmi leírásban ismertetett vegyületeket illetően az orális felszívódás javítása és a hatás időtartamának növelése lenne kívánatos. Olyan vegyületeket kerestünk tehát, amelyeknek SRS-A-t antagonizáló hatása megfelelő. Tapasztalataink szerint a benzoesavszármazékok egy bizonyos csoportja megfelel a fenti követelményeknek. A találmány szerinti eljárás az új (I) általános képletű vegyületek — a képletben R1 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése karboxilcsoport, (1—6 szénatomos) -alkoxi-karbonil-csoport, tetrahidropiranil-oxi-karbonil-csoport, vagy di(l—4 szénatomos) alkil-amino- ( 1—6 szénatomos) alkoxi-karbonil-csoport, és X jelentése halogénatom — és sóik előállítására vonatkozik. A találmány szerinti eljárás értelmében egy (11) általános képletű vegyületet — a képletben R2 és X jelentése a fenti — vagy annak egy sóját egy (V) általános képletű vegyülettel — a képletben R1 jelentése a fenti, és Y jelentése távozó csoport — acilezünk. A találmány szerinti eljárás értelmében egy (II) általános képletű vegyületet — a képletű vegyületeket — a képletben R1 és X jelentése a fenti, és R2’ jelentése (1—6 szénatomos) alkoxi-karbonil-csoport, tetrahidro-piranil-oxi-karbonil-csoport vagy di ( 1—4 szénatomos) alkil-amino-( 1—6 szénatomos) --alkoxi-karbonil-csoport — és sóikat úgy is előállíthatjuk, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet — a képletben R1 és X jelentése a fenti—, vagy annak egy sóját az (1 — 6 szénatomos) alkoxi-karbonil-csoport, tetrahidropiranil-oxi-karbonil-csoport vagy di( 1—4 szénatomos) alkil-amino- (1—6 szénatomos) alkoxi-karbonil-csoport bevitelére alkalmas reaktánssal reagáltatjuk. 2 Az (I) általános képletű vegyületek szőkébb csoportját képező (IV) általános képletű vegyületeket — vagyis az R2 helyén szabad karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket — és sóikat ügy is előállíthatjuk, hogy egy (I”) általános képletű vegyületből — a képletben R1 és X jelentése a fenti, és R2” jelentése R5’ védőcsoporttal védett karboxilcsoport — az R5’ védőcsoportot eltávolítjuk; vagy egy (II’) általános képletű vegyületet — a képletben X jelentése a fenti — vagy annak egy sóját az R5’ karboxil-védőcsoport bevitelére alkalmas reaktánssal reagáltatjuk, a kapott (II”) általános képletű vegyi letet — a képletben R2” jelentése a fenti. — egy (V) általános képletű vegyülettel acilezzük, és a kapott (I”) általános képletű vegyületből — a képletben R1, és R2” és X jelentése a fenti — az R5’ védőcsoportot eltávolítjuk. A fenti képletekben az R1 jelentésére megadott I—4 szénatomos alkilcsoport előnyösen 1—3 szénatomot tartalmaz, például metil-, etil-, n-propil- vagy izopropilcsoportot jelent. Különösen előnyös a metil- és etilcsoport jelentés Az R2 jelentésére megadott, védett karboxilcsoport, vagy az R2’ jelentésére megadott védett karboxilcsoport védőcsoportját R5 szimbólummal jelölhetjük, és jelentése egy (VI) altalános képletű csoport — a képletben n értéke 2—4, és R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül 1—3 szénatomos alkilcsoport —, vagy tetrahidropiranil-, vagy terc-butíl-csoport lehet. A fenti csoportok közül R5 előnyösen (VI) általános képletű csoportot jelent. Az R2” jelentésére megadott védett karboxilcsoport R5’ védőcsoportja egy, a (VI) általános képletű védőcsoporttól eltérő csoport— a képletben n, R3 és R4 jelentése a fenti — lehet, például a tetrahidropiranil-, tercbutil-, tritil-, benzil-, benzil-oxi-metil-, fenacilcscportot említhetjük. A (VI) általános képletben az R3 és R4 jelentésére megadott 1—3 szénatomos alkilcsoport például metil-, etil-, n-propil- vagy izopropilcsoport lehet. A fenti képletekben X haiogénatom jelentése alatt bróm-, klór-, fluor- vagy jódatomot értünk Az (V) általános képletű acilezőszerben megadott Y távozó csoport például acil-oxi-csoport, így acetoxi-, propionil-oxi-csoport, s b., vagy halogénatom, így klór-, brómatom, stb. lehet. A fenti képletekben az X szimbólummal jelölt szubsztituens előnyösen orto-helyzetben, míg a karboxilcsoport, illetve R2, R2’ és R2” szimbólummal jelölt szubsztituensek előnyösen para-helyzetben vannak. Ha az (I) általános képletű vegyületeket vagy sóikat a (II) általános képletű vegyületek vagy sóik és az (V) általános képletű aci-3 195179 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
