195174. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív 2-amino-3-hidroxi-1-(4-nitro-fenil)-propanon sóinak előállítására
195174 1 Találmányunk tárgya optikailag aktív 2- -amino-3-hidroxi-1 - (-4-nitro-fen il ) - propánon sóinak előállítására, oly módon, hogy a racém 2-amino-3-hidroxi-1 - (4-niro-fenil) -propánon akirális savas sójának vízzel, vízzel elegyedő poláros oldószerrel, vagy ezek keverékével készült oldatához 0,4-1,1 ekvivalens (-j-)-treo-2-ftaloil-amino-1- (4-nitro-fenil) -propán-1,3- -diol-nátrium-só vízzel, vízzel elegyedő poláros oldószerrel, vagy ezek keverékével készült oldatát adjuk 20-50°C között hőmérsékleten úgy, hogy a. ) 0,4-0,6 ekvivalens rezolválószer használatakor a közeg pH-értéke 3-6 közötti, vagy b. ) 0,6 ekvivalensnél több rezolválószer használatakor a közeg pH-értéke 6-8 érték között legyen, majd a kristályos (+)-2-amino-3-hidroxi-1 - (4-nitro-fenil)-propánon ( -f) -treo-2-ftaloil - amino-1 - (4-nitro-íenil) -propán-1,3-dioi sót szűréssel elkülönítjük és szárítjuk, majd erős akirális sav vizes oldatával elkeverjük, a kristályosán kiváló (-(-)-treo-2-ftaloil-amino-l-(4-nitro-fenil)-propán-l,3-diolt szűréssel közel kvantitatíven regeneráljuk és rezolválásra ismételten felhasználjuk, a szűrletből pedig a (-f)-2-amino-3-hidroxi-l-(4-nitro-fenil)-propanon akirális savval képzett sóját bepárlással és/vagy kristályosítással nyerjük ki, míg a diasztereomer sóképzés szűrletéből erős akirális sav hozzáadása után bepárlással és kristályosítással a (— )-2-amino-3-hidroxi-1- - (4-nitro-fenil)-propánon akirális savval képzett sóját kapjuk, vagy ha a diasztereomer sóképzés során a közeg 6-8 közötti pH-jú volt, akkor az előbbi módon racém 2-amino-3-hidroxi-1-(4-nitro-fenil)-propánon sót regenerálunk, melyet rezolválásra ismételten felhasználunk, a rezolválószert a diasztereomer sóképzés szűrletéből ásványi savval pH = l-ig történő savanyítás után szűréssel nyerjük ki és rezolválásra ismételten felhasználjuk. A 2-acetil-amino-3-hidroxi-l - (4-nitro-fenil)-propánon az U.S. 2 515 239 (1950) számú amerikai egyesült államokbeli szabadalomban leírt chlorocid antibiotikum szintézis intermedierje, dezacetilezését és a kapott racém 2-amino-3-hidroxi-1 - (4-nitro-fenil) - propánon-hidroklorid tulajdonságait a 2 515 240 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban adták meg. A vegyület optikai izomerjei a treo-2-acetil-amino-t-(4-nitro-fenil)-propán-1,3-diol megfelelő enantiomerjénék oxidációjával és az ezt követő hidrolízissel állíthatók elő például a Gazz. chim. Ital. 84,489 (1954) közlemény, illetve a 97148 sz. szovjet szabadalmi leírás szerint. Az irodalomból az is ismert, hogy a (-f)-2-amino-3- -hidroxi-1 - (4-nitro-fenil) -propanonból sztereoszelektív reakciókkal előállítható a D- (—)-treo-2-amino -1- (4-nitro-fenil) - propán-1,3- -diol, mely vegyületből a chlorocid egyszerű módon, acilezéssel készíthető. (Gazz. chim. Ital. 84, 512 (1954), Acta Chim. Acad. Sei. Hung. 8; 271 (1956), 264382 (1970 sz. szovjet 2 2 szabadalom.). Ezért nagy ipari jelentőségű a í +) -2-amino-3-hidroxi-1 - (4-nitro-fenil)-propánon sóinak gazdaságos előállítása. Meglepő módon azt találtuk, hogy ha aracém 2-amino-3-hidroxi-l- (4-nitro-fenil)-propánon (továbbiakban: arninoketon) erős akirális savval képzett sójának vizes és/vagy vízzel elegyedő poláros oldószerrel készült oldatához ( + )-2-ftaloil-amino-l-(4-nitro-feril)-propán-l,3-diol nátrium-sójának vizes és/vagy vízzel elegyedő szerves oldószerrel készült oldatát adjuk 20-50°C közötti hőmérsékleten, azonnal kristálykívállás indul meg, és a kristályos termék a ( + )-arninoketon ( -)-) -2-ítaloil-amino-1 - (4-nitro-fenil) -propán-1,3-diollal képződött sója. A kristályos dia - sztereomer só mennyisége elsősorban az alkalmazott rezolválószer mennyiségének és a közeg pH értékének függvénye. A racém arninoketon akirális savval képzett sójához 0,4-0,6 ekvivalens mennyiségű ( -j-)-2-ftaloil-amino-I- (4-nitro-fenil)-propán-1,3-diol nátriumsót (továbbiakban rezolvá- Ic-szer nátriumsót) adva csaknem 100%-os termeléssel kapjuk meg a ( + )-arninoketon enantnmert tartalmazó diasztereomer sót 80% feletti optikai tisztasággal, míg a 3-5,5 pH értékű szűrletből a (—(-arninoketon akirális savval képzett sóját izolálhatjuk savanyítás, bepárlás és kristályosítás révén, vagy szárazra pá rl ássa 1. Meglepő módon továbbá azt tapasztaltuk, hogy ha 0,5-1,1 ekvivalens rezolválószert alkalmazunk és/vagy az oldat pH értékét 6-8 közé állítjuk, akkor az alkalmazott rezolválószer mennyiségének megfelelő mennyiségű (-j-)-aminoketont tartalmazó diasztereomer sót kapjuk meg 80% feletti optikai tisztasággal, míg a sóképzés szűrletéből kinyert aminoketon akirális savas sója racémnek bizonyult. Tehát ebben az esetben a hagyományos rezolváltatással szemben a rezolválószer mennyiségétől függően 120-190%-os termelést érhetünk el, vagyis a fent leírt körülmények közöd másodrendű aszimmetrikus transzformációval a kiindulási racemát esaknam teljes mennyisége a szükséges ( + )-izomerré alakítható, melyből önmagában ismert módon a D - (-*») -treo-2-amino-I - (4-nitro-fenil ) -propán-1,3-diol, vagy acilezett származéka előállíthaíó. A transzformáció szűrletéből pedig rácén aminoketont regenerálunk, mely rezolváláshoz ismételten felhasználható. Találmányunk szerint tehát úgy járunk el, hogy a racém arninoketon akirális savas sójának (célszerűen hidrokloridjának) vízzel elegyedő poláros oldószerrel, mely előnyösen me ilalkohol, etilalkohol, aceton, vagy vízzel, vagy ezek elegyével készült oldatához 0,4-1,1 ekvivalens mennyiségű rezolválószer nátriumsójának poláros oldószerrel (előnyösen vízzel, mei il a 1 kohol 1 a 1, etilalkohollal, acetonnal, vagy ezei< elegyével) készült oldatát adjuk keverés közben kis részletekben és szükség esetén a reakcióelegy pH értékét 6-8 közé állítjuk, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
