194942. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antraciklin származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

194942

nyomású folyadék-kromatográfiás eljárást alkalmazhatunk vagy megfelelő oldószerből átkristályosítást végezhetünk.

A találmány szerint előállított antraciklinszármazékok a leukémiás sejtek növekedését gátolják, tumor-ellenes hatásúak, így gyógyászati célra használhatók.

A találmány szerint előállított vegyületek kémiai szerkezetének vizsgálata

1. A ditriszarubicinek szerkezetének meghatározása:

A ditriszarubicin D, E, F, G, CR, G/de-Ro, GR/de-Roa továbbiakban gyűjtőnéven DTR-X szerkezetmeghatározásának áttekintése a 26. ábrán látható. Az ábrán RN jelentése rodózamin és Rh R2, R3, R4, R5 és R6 jelentése cukrok. A leírás további részében a megfelelő vegyületek jelölésére a 26. ábrán alkalmazott számozást használjuk.

DTR-X-et-(l) általános képletü vegyület — 0,1 n hidrogén-kloriddal 85°C-on 30 percig hidrolizálunk. Ily módon a vörös ágiikon

13

részt (2) és a megfelelő cukrokat nyerjük. Szilikagélen végzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal kapott Rf érték, UV abszorpciós spektrum, tömegspektrum [(m/z 5 386 (M+)] és 'H-NMR spektrum alapján

az ágiikon részt ß-rodomicinonkönt — (2) képletü vegyület -r- azonosítottuk.

A folyékony hidrolizátumot ezüst-karbo- 10 náttal semlegesítjük, majd szilikagél vékonyrétegen, futtatószerként n-butanol, ecetsav,

víz 4:1:1 arányú elegyét alkalmazva kromatografáljuk; előhívószerként p-ánizsaldehidet alkalmazunk. Az azonosítást az R/ értékek és 15 a színváltozás alapján végezzük. A DTR-X, (1) általános képletü vegyület, cukorösszetevőit és az FD-tömegspektrummal kapott alapcsúcsokat a 4. táblázatban ismertetjük. A táblázatban a + + . + és — jelölések a szín- 20 változásokat jelentik a kontrol ditriszarubicin B (DTR-B) hidrolízisével kapott eredmények alapján.

14

4. Táblázat

DTR-X /1/ FD - MS Cukor-összetevők

m/ z ----------------------------------------------------------------------------------rodózamin 2-dezoxi- rodinóz cinerulóz cinerulóz

fukóz

A

*

B

DTR-D

1167

/M+H/

++

+

+

+

+

DTR-E

1 185

/M+II/

++

++++DTR-F

1169

/M+H/+

++

+

++++

DTR-G

1 185

/M+H/

++

++

++

DTR-CR

1165

/M+H /

++

+

+++

DTR-GR

1184

/M/+

++

++

++

DTR-G/de-Ro

1071

/M+H/

++

+++

DTR-GR/

/de-Ro

1071

/M+H/*

+ +

++

_

+

DTR-B

1 181

/M+H/

++

+++ +

: ++, + és - jelentése a megfelelő színváltozás a vékonyrétegben ** : az 1H-NMR spektrum szerint a DTR-CR egy molekula akulózt és egy molekula cinerulóz B-t tartalmaz.

Az (I) általános képletü vegyületeket 0,1 n hidrogén-kloriddal 70°C-on 20 percig hidrolizálva minden esetben a (3) jelölésű vegyületet nyerjük. Ezt teljesen elhidrolizálva ß-rodomicinont-(2) képletü vegyületet — és 55 rodózamint nyerünk. A (3) jelölésű vegyületet FD-tömegspektrumban m/z 700-nál (M) + alapcsúcsot ad. Ezt az információt a ‘H-NMR spektrummal egybevetve a (3) jelölésű vegyületet ß-rodomicin II-nek találtuk, amelyben a 7- és a 10-helyzetben egy molekula rodózamin kötődik. [Tetrahedron Lett.,

1969 415—419 (1969).] így érthetővé vált, hogy a DTR-X-(1) általános képletü vegyületek — minden variánsának szerkezetében előfordul a ß-rodomicin II.

8

Ha az (1) általános képletü vegyületeket környezeti hőmérsékleten és nyomáson 10—30 percig 5% fémtartalmú,bárium-szulfit hordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük, a (4) általános képletü vegyületet nyerjük.

A (4) általános képletü vegyület 0,1 n hidrogén-kloriddal végzett teljes hidrolízisével az (5) képletü vörös aglikont nyerjük és ezen kívül minden esetben különféle cukrokat is nyerünk. Az (5) képletü vegyületet szilikagélen végzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal kapott Rf értéke alapján, UV abszorpciós spektruma, tömegspektruma [m/z 370 (M) + [ és 'H-NMR spektruma alap-