194910. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új D-glükopiranóz-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
194910 vagy 4-fenil-diazofenollal, kondenzálószer jelenlétében, így N,N-díciklohexil-karbodiimid jelenlétében; aktivált arilészter-módszer), cián-metilészter (amit például a megfelelő sav klór-acetonitrillel való kezelésével bázis jelenlétében állítunk elő; cián-metilészter-módszer), tioészter, különösen adott esetben, például nitrocsoporttal szubsztituált fenilészter (amit például a megfelelő savak adott esetben például nitrocsoporttal szubsztituált tiofenolokkal kezelve állítunk elő, többek között az anhidrid- vagy a karbodiimid-módszerrel; aktivált tiolészter-mód - szer), vagy amino- vagy amidoészter (amit például a megfelelő savak N-hidroxi-aminoj illetve N-hidroxi-amido-vegyülettel. például N-hidroxi-piperidin, N-hidroxi-szukcinimid, N-hidroxi-ftalimid vagy 1-hidroxi-benztriazol vegyületekkel való kezelésével állítunk elő, például az anhidrid- vagy a karbodiimid-módszerrel; aktivált N-hidroxiészter-módszer). Az R0-COOH általános képletű savak sói, különösen fémsók, így alkálifémsók, például kálium-vagy nátriumsó. Az acilezéshez adott esetben hidroxilcsoportok származékát, különösen aktivált észtereket, elsősorban amino- vagy amidoésztereket alkalmazunk. Reakcióképes észterezett alakban jelenlévő hidroxilcsoportot tartalmazó kiindulási anyagokat általában R0- -COOH általános képletű sav sójával reagáltatunk. A savak származékait in situ is előállíthatjuk. így például a N,N'-diszubsztituált amidinoésztert in situ is előállíthatjuk, amenynyiben a kiindulási anyagot és a R0-COOH általános képletű savat a megfelelő N,N-diszubsztituált karbodiimid jelenlétében, például N,N'-diciklohexil-karbodiimid jelenlétében reagáltatjuk. Továbbá, az amino- vagy az amidoésztert az acilezendő kiindulási anyag jelenlétében állíthatjuk elő, ha a kívánt sav és a megfelelő kiindulási anyag elegyét N,N'-diszubsztituált karbodiimid, például N,N'-diciklohexil-karbodiimid, és N-hidroxi-aminvagy N-hidroxi-amid, például N-hidroxi-szukcinimid jelenlétében, adott esetben megfelelő bázis, például 4-dimetilamino-piridin jelenlétében reagáltatunk. Az acilezési reakciót önmagában ismert módon elvégezhetjük, ekkor a reakció körülményei elsősorban az alkalmazott acilező szertől függenek, rendszerint megfelelő oldó- vagy hígítószer, vagy ezek elegvének jelenlétében és szükség esetén kondenzálószer jelenlétében hűtés vagy melegítés közben, például —30°C és +150°C közötti hőmérséklettartományban, zárt reakcióedényben és/vagy inertgáz például nitrogénatmoszférában. A fenti eljáráshoz alkalmazott kiindulási anyagok ismertek vagy önmagában ismert módon, az acilezőszer például a fentiekben megadott módon állíthatók elő. A találmány szerinti vegyületek úgy is előállíthatok, hogy 11 valamely (IV) általános képletű vegyületet vagy ennek egy reakcióképes karbonsavészterét — ahol Rí, Rí, Rí jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkanoilcsoport vagy hidroxil-védőcsoport, emellett Rí és Rí együtt e.gy kétértékű hidroxil-védőcsoportot is jelenthet, R2 és R3 jelentése a fentiek szerinti — egy (IVa) általános képletű vegyülettel reagáltatunk — ahol Rg és R9 jelentése a fentiek szerinti,-C(=0)-Rí,jelentése karboxil-védőcsoporttal védett karboxilcsoport, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport, benzil-oxi-karbonilvagy difenil-metoxi-karbonil-csoport, és adott esetben a kapott (I) általános képletű vegyületről a védőcsoportokat lehasítjuk. A (IVa) általános képletű dipeptidekben a karboxilcsoportokat rendszerint észterezett alakban védjük. A karboxilcsoportok számára megfelelő észterező védőcsoportok könnyű, előnyösen enyhe, előnyösen semleges vagy savas, adott esetben gyengén bázisos körülmények között szolvolízissel vagy redukcióval elhasítható csoportok, így a kapcsolódó szénatomon elágazó és/vagy aril- vagy aroilcsoportot, így adott esetben például halogénatommal,így klór- vagy brómatommal,rövidszénláncú alkoxicsoporttal,például metoxicsoporttal,és/vagy nitrocsoporttal szubsztituált fenilcsoportot bifenilil- vagy benzoilcsoportot tartalmazó rövidszénláncú alkilcsoport, például terc-butil-csoport, benzilcsoport, difenil-metil-csoport,2-bifenilil-2-propil - csoport, \agy fenacilcsoport vagy a kapcsolódó szénatommal szomszédos, a szénatom megfelelően szubsztituált,így halogénatomot,például klórbróm- vagy jódatomot, vagy egy szerves szillcsoportot, például trimetil-szilil-csoportot tartalmazó rövidszénláncú alkilcsoport, így 2- -halogén-(rövidszénláncú)-alkil-csoport, például 2,2,2-triklór-etil-, 2-bróm-etil- vagy 2-jód-atil-csoport, vagy 2-trimetil-szilil-etil-csoport. A (IVa) általános képletű dipeptidekben a reakcióképes származék alakjában jelenlévő aminocsoportok elsősorban szililezett aminocsoportok, amelyek például trimetil-szilil-csoportot tartalmaznak derivatizáló csoportként. A (IV) általános képletű kiindulási anyagok reakcióképes származékai elsősorban reakcióképes aktivált észterek vagy reakcióképes anhidridek, továbbá a (IV) általános képletű savak reakcióképes ciklusos amidjai, emellett ezeket a reakcióképes származékokat in situ is előállíthatjuk. Megfelelő aktivált észterek például a fent említett észterek, így az észterező csoport kapcsolódó szénatomján lévő telítetlen észterek, például vinilészter-típusúak, így a tulajdonképpeni vinilészter a karbamoil-vinilészter, vagy az 1- - (rövidszénláncú) -alkoxi-vinilészter, amidino-típusú észterek, így az N,N’- vagy N,N-diszubsztituált amidinoészter, arilészterek, kü-12 7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
