194910. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új D-glükopiranóz-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
194910 R; értéke 0,60 (etil-acetát/n-butanol/piridin/ /ecetsav/víz 42:21:21:6:10 arányú elegyével), Rf értéke 0,32 (kloroíorm/metanol/víz 70:30: :5 arányú elegye), és végül N-acetil-la-0-benzil-4,6-0-izopropilidén-normuraminsav-nátriumsóból az N-acetil-4,6-0- -izopropilidén-normuraminsav-nátriumsót (nátrium-klorid-tartalmú), Rf értéke 0,48 (etil-acetát/n-butanol/piridin/ /ecetsav/víz 42:21:21:6:10 arányú elegyével), Rí értéke 0,22 (kloroform/metanol/víz 70:30: :5 arányú elegyével). Az N-acetil-la-0-benzil-4,6-0-izopropilidén-izomuraminsav-nátriumsót a következőképpen állítjuk elő: 14,6 g (32,4 mmól) N-acetil-la-O-benzil-4,6-0-izopropilidén-izomuraminsav-etiiésztert 150 ml metanolban oldunk, 24,3 ml 2 n nátrium-hidroxiddal elegyítünk és egy órán át hagyjuk állni szobahőmérsékleten. A reakcióoldathoz 8,1 ml 2n sósavat adunk, majd bepárologtatjuk, a maradékot foszfor-pentoxid fölött szárítjuk. 15,53 g színtelen port kapunk, amelynek N-acetil-la-0-benziI-4,6-0- -izopropilidén-izomuraminsav-nátriumsó (nátrium-klorid-tartalmú) tartalma 2,09 mmól grammonként. Rf értéke 0,54 (kloroform/metanol/ecetsav 85:13:1,5:0,5 arányú elegyével) R, értéke 0,6 (kloroform/metanol 85:15 arányú elegyével). 7. példa 3,02 g (5 mmól) N-acetil-4,6-0-izopropilidén-muramil-D-szeril-D-izoglutamin-y-terc-butilésztert a szokásos módon 1,25 ekvivalens mennyiségű olajsav-kloriddal (Fluka) piridinban reagáltatunk. 30 órán át szobahőmérsékleten állni hagyunk, majd 50 ml metanolt adunk hozzá, az elegyet 2 órán át keverjük, majd 30°C-on bepárologtatjuk. A maradékot olyan oszlopon, amely 100 g UPCfj -kovasavgélt (4-szer bevonva; ANTEC) tartalmaz kloroformmal eltávolítjuk a mellékterméket, és a terméket kloroform/metanol 95:5 arányú elegyével eluáljuk (2,2 g). A 22-50. frakcióban lévő anyag 1,1 g-ját hidegen 8 ml 95%-os trifluor-ecetsavban oldjuk, az oldatot 2 órán át állni hagyjuk, 0°C-on bepároljuk, a maradékot 20 ml terc-butanollal felvesszük és liofilezzük. A nyers terméket 100 g UPC12-kovasavgélen kloroform/izopropanol/ecetsav 70:8:2 elegyével tisztítjuk (10 ml-es frakciók). A 21-60. frakció tartalmazza az N-acetil-muramil-D-(0-oleoil)-szeril-D-izoglutamint, amit 95%-os terc-butanollal felveszünk, PTFE-millipor-szűrőn (0,2 p) szűrünk és liofilezünk. [a]^°= +26+1° (c=0,395, metanol), R/ értéke = 0,22 (kloroform/metanol/víz 70:30:5 arányú elegye), Rf értéke = 0,62 (acetonitril/víz 3:1 arányú elegye). 33 18 A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 5,08 g (12,3 mmól) benzil-oxi-karbonil-D- szeril-D-izoglutamin-y-terc-butilésztert 300 ml metanolban oldunk, és 1 g szén-hordozós palládium-katalizátor (10%-os) jelenlétében 30 percen át hidrogénnel kezelünk, amikor a pH értékét metanolos 0,7 n sósavval 3,5-re állítjuk be. A szokásos feldolgozással keletkező, és nátriumazbeszt (Merck) felett szárított és keletkezett habot dimetil-formamidban (40 ml) oldjuk, 4,24 g (2,3 mmól) N-acetil-4,6-0-izopropilidén-muraminsav-nátriumsó (2,9 mmól/g) és 3,34 g (13,5 mmól) 2-etoxi-N-etoxi-karbonil-l,2-dihidro-kinolint adunk hozzá, éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A szuszpenziót 30cC-on bepároljuk, és a maradékot 300 ml eti’-acetát és 50 ml telített kálium-klorid-oldat között megosztjuk. A vizes fázist elkülönítjük, és a szerves fázist még 50-50 ml tel tett kálium-klorid-oldattal háromszor extratáljuk. Az etil-acetátos fázist szárítjuk, kb. 30 ml-re betöményítjük, és részletekben 150 ml étert adunk hozzá, amelyből kikristályosodik. 5,4 g (az elméleti hozam 73%-a) N-acetil-4,6-0-izopropilidén-muramil-D-szeril-D-izoglutamin-y-terc-butilésztert kapunk. [a]|°= +29° (c=0,782, metanol), Rf értéke 0,40 (kloroform/metanol/víz 70: 30:5 arányú elegye), Rf értéke 0,60 (acetonitril/víz 3:1 arányú elegye). 8. példa 1,4 g (1,43 mmól) N-acetil-normuramil-L- (0-behenoil) -szeril-D-izoglutamin-y-difenil metilészter 15 ml vízmentes piridinnel készült oldatához 0,48 g (4,72 mmól) ecetsav-anhidrid 15 ml piridinnel készült oldatát adjuk cseppenként, az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. 1 ml vizet adunk hozzá, és 15 perc múlva elpárologtatjuk az oldószert. A maradékot 60 ml etil-acetáttal felvesszük, az etil-acetátos fázist 20-20 ml vízzel ötször extraháljuk és szárítjuk. Az oldószer elpárologtatása után a maradékot (1,4 g) 20 ml 1,2-dimetoxi-etán/víz 95:5 arányú elegyében oldjuk és 30 percen át bárium-szulfát-hordozós palládium-katalizátor (10%-os) jelenlétében hidrogénnel kezeljük. A katalizátort kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk, és a maradékot terc-butanol/víz 9:1 arányú elegyéből liofilezzük. A szilárd anyagot éterrel többször eldörzsöljük, ismét 20 ml terc-butanol/víz 9:1 arányú elegyében oldjuk, majd PTFE-millipor-szűrőn (0,2 p) szűrjük és liofilezzük. 1,1 g N-acetil-1,4,6-0- -triacetil-normuramil-L- (0-behenoil) -szeril-D-izoglutamint kapunk, [“]»= +33±1° (c=0,53; metanol), R; értéke 0,38 (kloroform/metanol/víz 70:30: :5 arányú elegyével), R/ értéke 0,77 (etil-acetát/n-butanol/piridin/ /ecetsav/víz 42:21:21:6:10 arányú elegyével). 34 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
