194910. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új D-glükopiranóz-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
194910 A kiindulás anyagot a következőképpen állítjuk elő: 1,5 g (1,84 mmól) N-acetil-normuramil-L-(0-behenoil)-szeril-D-izoglutamint 40 ml metanol/l,2-dimetoxi-etán 2:1 arányú elegyében oldunk. 0,7 g (3,7 mmól) difenil-diazometánnal elegyítünk és 3 órán át szobahőmérsékleten keverünk. A vörös színű szuszpenziót 30°C-on bepároljuk, az olajszerű maradékot 200 ml éter/petroléter 1:2 arányú elegyével eldörzsöljük, és a nem oldódó maradékot leszűrjük. A csapadékot színtelenre mossuk, 50 ml metanolban oldjuk és éter hozzáadásával kikristályosítjuk. Szűrés, mosás és szárítás után 1,6 g (az elméleti hozam 89%-a) N-acetil-normuramil-L- (0-behenoil) - szeril-D-izoglutamint-y-difenil-metilésztert kapunk, színtelen kristályként, Op.: 165°C, (bomlás közben) R/ értéke 0,5 (kioroform/metanol/víz 70:30: :5 arányú elegyével). Ezzel analóg módon állítjuk elő az N-acetil-1,4,6-0-triacetil-normuramil-L- (0-acetil) -szeril-D-izoglutamint az N-acetil-normuramil-L-szeril-D-izoglutamin-y-difenil-metilészterből. [a]£°= (c=I; kloroform), R / értéke (kloroform/metanol/víz 70:30:5 arányú elegyével), Rj értéke (etil-acetát/n-butanol/piridin/ecetsav/víz 42:21:21:6:10 arányú elegyével). 9. példa 0,89 g (I mmól) N-acetil-4,6-0-izopropilidén-muramil-L - (S-sztearoil) - ciszteinil-D-izoglutamin-terc-butilésztert hidegen 10 ml 95%-os trifluor-ecetsavban oldunk. 2 órán át 0°C-on állni hagyjuk és utána óvatosan bepároljuk, a maradékot terc-butanollal elegyítjük, ez utóbbit elpárologtatjuk (2-szer). Terc-butanol/víz 95:5 arányú elegyével felvesszük, szűrjük teflon-millipor-szürőn (0,2 p) és liofilezzük. N-acetil-muramil-L-(S-sztearoil)-ciszteinil-D-izoglutamint kapunk, színtelen porként. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 1,29 g (1,5 mmól) N-acetil-4,6-0-izopropilidén-muramil-L- (S-tritil) -ciszteinil-D-izoglutamin-y-terc-butilészter 10 ml etil-acetát és 5 ml metanollal készített oldatához 0,526 g (1,65 mmól) higany (II) acetátot (Merck) adunk. 4 órán át keverjük szobahőmérsékleten, és a merkaptidot 10 percen át kén-hidrogén hozzávezetésével bontjuk. A pelyhes, jól szűrhető higany-szulfidot leszívatjuk, a szűrletet bepároljuk és merkaptocsoportot vízmentes piridinben való oldás után — ahogyan ez szokásos — 1,1 ekvivalens menynyiségű sztearinsav-kloriddal acilezzük. A nyersterméket kovasavgélen kromatografálva tisztítjuk. N-acetil-4,6-0-izopropilidén-mur - amíl-L- (S-sztearoil )-ciszteinil-D-izoglutamin-terc-butilésztert kapunk. A teljesen védett terméket a következőképpen állítjuk elő: 35 1,74 g (2,2 mmól) N,S-ditritil-L-císzteiníl-D-izogiutamin-y-terc-butilésztert 35 ml 90%-os trifluor-etanolban oldunk és szobahőmérsékleten 90%-os triftuor-etanolos 0,1 n sósavval a pH értékét 3,5-re állítjuk be (felhasználás 19,8 ml). A híg szuszpenziót éti 1 - -acetáttal és terc-butanollal hígítjuk és 30°C-on vákuumban alaposan bepároljuk. Kétszer adunk hozzá tercier-butanolí és elpárologtatjuk, majd ismét terc-butanollal felvesszük és liofilezzük. R, értéke 0,66 (acetonitril/víz 3:1 arányú elegyével). A fenti módszerrel előállított nyersterméket 6 ml dimetil-formamiddal felvesszük, 0,78g (2,2 mmól) N-acetil-4,6-0-izopropilidén-murarninsav-nátriumsót, 0,544 g (2,64 mmól) diciklohexil-karbodiimidet és 0,506 g (4,4 mmól) N hidroxi-szukcinimidet adunk hozzá. 2 ml acetonitri 1 lel leöblítjük,és az elegyet 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A szuszpenziót négyszeres térfogatú etil-acetáttal hígítjuk, a nem oldódó részt leszűrjük,és a szűrletet 30°C-on szárazra pároljuk. A nyerstermék kovasavgélen (1:50) kloroform/izopropanol 90:5 arányú elegyével kromatografáijuk (10 ml-es frakciók), így a főbb szenynyeződésektől megtisztítjuk és kloroform/izopropanol 85:15 arányú elegyével eluáljuk. 1,35 g 4,6-0-izopropilidén-N-acetil-muramil-L- (S-tritil) -ciszteinil-D-izoglutamin-y-terc-butilésztert kapunk. R; értéke 0,57 (acetonitril/víz 3:1 arányú elegyével), R/ értéke 0,69 (kloroform/metanol/víz 70:30: :5 arányú elegyével). A védett dipeptid-származékot a következőképpen állítjuk elő: 3,03 g (15 mmól) D-izoglutamin-y-terc-butilészter 27 ml dimetil-formamiddal és 3 ml acetonitriilel készült oldatához 10,54 g (15 mmól) N,S-ditritil-L-cisztein-szukcinimidésztert adunk,és az elegyet 29 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A sárgás színi oldatot 300 ml etil-acetáttal hígítjuk, és így 30-30 ml vízzel tízszer extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, és az oldószert elpárologtatjuk. A színtelen maradékot 35 ml meleg acetonban oldjuk, keverés közben 1 ml metanolt és 5 ml vizet adunk hozzá. Lehűtjük, és a termék színtelen tükristálykötegek alakjában válik ki. 9,7 g (az elméleti hozam 82%-a) N,S-ditritil-L-ciszteinil-D-izo - gl Jtamin-y-terc-butilésztert kapunk, amelynek bomlástartománya 206-207°C. [a]£°= +58±I° (c== 1,275; kloroform), R/ értéke 0,78 (acetonitril/víz 3:1 arányú elegye), R, értéke 0,65 (kloroform/izopropanol/ecetsav 70:8:2 arányú elegye). 10. példa 1,09 g (1 mmól) N-benzil-oxi-karbonil-1 a-0-benzil-4,6-izopropilidén-normuramil-L- (0-behenoil) -szeril-D-izoglutamin-terc-butil-36 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
