194910. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új D-glükopiranóz-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
194910 1 mg (0,01 mg-ig) muramil-peptidet tartalmaznak. Az injiciálható készítmények 10 pg és 50 mg, előnyösen 100 pg és 10 mg piranózszármazékot tartalmaznak. Ezek a készítmények, különösen ha orális alkalmazást tervezünk, ezenkívül még a gyógyszertechnológiában szokásosan alkalmazott vivő-, hordozó- és/vagy hígítószereket is tartalmazzák. Az injekciós készítmények különösen liposzómás alkalmazási alakjai alkalmasak. Különösen kiemelendők azok a humán és állatgyógyászati készítmények, valamint takarmányok és takarmányadalékok, amelyek a fenti antibiotikumok hatásos vagy annál kisebb adagjait és az (I) általános képletű muramil-peptideket tartalmazzák. A fentiekben említett készítményekben az antibiotikum hatásos vagy ennél kisebb adagjait alkalmazzuk, az antibiotikum fajtájától függően az egyszeri adagok, például kb. 10 és kb. 1000 mg, különösen kb. 50 és kb. 500 mg közötti mennyiségét tartalmazzák. Az (I) általános képletű D-glükopiranóz-származékok és sóinak adagolása az alkalmazás helyétől függ és a gyógyszerkészítményekben meghatározott adagoknak felel meg, például 70 kg-os melegvérűek esetében naponta 1 mg és 100 mg közötti (orálisan). A készítmények jelentős antibiotikus hatását in vivo kísérletekkel is kimutattuk, amelyeket különböző állatfajtákon, különösen emlős állatokon, így egereken végeztünk. Erre a célra az állatokat letális vagy szubletális dózisú patogén mikroorganizmussal fertőztük, majd az említett új készítmény, illetve a muramil-peptid és az antibiotikum adagjait külön-külön beadjuk. A hatást ED50- -ként határoztuk meg, tehát azt az adagot, amelynek alkalmazása esetén az állatok 50%-a életben marad. Azt találtuk, hogy a patogén csírákkal fertőzött állatok, különösen a kevésbé befolyásolható gramnegatív baktériumok, így Aerobakter, Brucella, Escherichia, Klebsiella, Malleomyces, Neisseria, Pasteurella, Proteus, Pseudomonas, Shigella és Vibrio törzsek, azonban grampozitív baktériumok, így Aktinomycetes, Clostridia, Corynebacterium, Diplococcusok, Mycobakteriumok vagy Staphylococcusok vagy gombás fertőzések, így Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Plastomyces dermatitides vagy Hystoplasma capsulatum fertőzéseket nagyobb mértékben gátolják és küzdik le. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket gyógyszerkészítményekként előnyösen tablettaként vagy zselatinkapszulaként állítjuk elő, amelyek a hatóanyagot hígítószerrel, például laktózzal, dextrózzal, szacharózzal, mannittal, szorbittal, cellulózzal és/vagy glükózzal és lubrikánssal, például kovafölddel, talkummal, sztearinsavval, vagy sóival, így magnézium- vagy kalcium-sztearáttal, és/vagy poli(etilén-glikol)-lal együtt tartalmazzák. A tabletták kötőanyagot 21 12 is tartalmaznak, például magnézium-alumíníum-szilikátot, keményítőt, így kukorica, búza, maranta vagy rizskeményítőt, zselatint, tragakantát, metil-cellulózt, nátrium-karboxi-metil-cellulózt és/vagy poli(vinil-pirrolidin) - -t és kívánt esetben duzzasztószert, például keményítőt, agart, alginsavat vagy sóját, így nátrium-alginátot és/vagy pezsgőkeveréket, vagy adszorbeáló szert, színezéket, ízjavító anyagot és édesítőszert. Az injiciálható készítmények előnyösen izotoniás vizes oldatok vagy szuszpenziók. A kúpok, kenőcsök vagy krémek, elsősorban zsíremulziók vagy -szuszpenziók. A gyógyszerkészítmények sterilezhetők lehetnek és/vagy segédanyagokat, például konzerválószereket, stabilizálószerekft, nedvesítő- és/vagy emulgeálószereket, oldódást elősegítő anyagokat és az ozmózisos nyomás szabályozásához sókat és/vagy puffereket tartalmazhatnak. A gyógyszerkészítmények kívánt esetben további értékes hatóanyagokat — melyek az (I) általános képlet vegyületekkel nem mutatnak szinergetikus hatást — tartalmazhatnak, amelyeket önmagában ismert módon, például a hagyományos keverő-, granuláló vagy drazsírozó eljárással állítunk elő, és az említett hatóanyag körülbelül 0,1% és 75% közötti mennyiségét, különösen 1 és 50% közötti mennyiségét tartalmazzák. Az orálisan alkalmazható készítményeket, amelyek a találmány' szerinti eljárással előállított vegyületet tartalmazzák, a gyomornedvvel szemben ellenálló bevonattal is ellá'hatjuk. A következő példák a találmány szerinti eljárást mutatják be, anélkül, hogy az ollalmi kört bármely formában korlátoznák. Általános adatok: a megadott R/-értékeket a Merck cég kovasavgél vékonyrétegkromatográfiás lemezeivel határoztuk meg. Az alkalmazott futtatószer elegyekben íuttatószerek arányát térfogat arányban (V/V), a hőmérsékletet °C-okban adjuk meg. 1. példa 1,9 g N-acetil-la-0-benzil-4,6-0-izopropilidén-normuramil-L-0- [N-behenoil-glicil] -szeril D-izoglutamin-terc-butilészter 20 ml vízmentes etil-acetátban oldunk és szobahőmérsékleten keverés közben és a nedvesség kizárásával 20 ml 4,5 n etil-acetátos hidrogén-kloriddal elegyítünk. Néhány perc múlva keletkező kristályos csapadékot 1 órás keverés után 30 ml éterrel elegyítjük, a csapadékot leszívatjuk, mossuk és nátriumazbeszt fölött szárítjuk, a hozam 1,6 g, Rf=0,55 (k’oroform:metanol:víz=70:30:5 arányú elegy• Az előállított termék 1 g-ját (1,05 mmól) 20 ml dimetoxi-etán és víz 20:1 arányú elegyében oldjuk és 0,2 g palládium-szén-katalizátor (10%-os) jelenlétében 20 órán át20°C-or és 24 órán át 35°C-on hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, ugyanezzel az oldószereleggyel mossuk, és a szűrletet — ami a 22 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
