194904. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11béta-fenil-gonánok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
194904 pán-1,3-diolból, 37,6 ml ortohangyasav-trimetil-észterből és 50 mg p-toluolszulfonsavból indulunk ki és az 1. példa a) pontjában leírtakkal azonos módon járunk el. Hexánból végzett átkristályosítás után 78,0 g 3-(5,5-dimetil-1,3-dioxán-2-il) -bróm-benzolt kapunk, melynek olvadáspontja: 42—43°C. b) 15,0 g 3,3- (2,2-dimetil-trimetilén-dioxi) - -5a,10a-epoxi-9(l l)-ösztrén-17p-olból, 62,2 g ketálból, melyet a jelen példa a) pontja szerint állítottunk elő, 4,82 g magnéziumból, 0,08 ml jód-metánból és 1,02 g réz(I)-kloridból (CuCl) indulunk ki és ezeket 420 ml tetrahidrofuránban az 1. példa b) pontjában ismertetett módon reagáltatjuk. Alumínium-oxidon, hexán — etil-acetát-eleggyel végzett kromatografálás után 19,6 g 3,3-(2,2-dimetil-1 rímet i lén-dioxi) -11 ß- [3- (5,5-dimetil -1,3-dioxán-2-il)-fenil] -9-ösztr0n-5a,17ß-diolt kapunk színtelen olajos anyag formájában. c) A fenti b) pont szerint kapott vegyület 18,0 g-ját az 1. példa c) pontja szerinti Oppenauer-oxidációnak vetjük alá oly módon, hogy azt 10,3 g alumínium-izopropiláttal és 112 ml ciklohexanonnal reagáltatjuk 560 ml toluolban. A nyersterméket diizopropil-éterből kristályosítjuk és így 13,8 g 17-ketont kapunk, melynek olvadáspontja: 195—197°C. [a]c5 = +51,2° (diklór-metánban,c =0,5). d) A fenti c) pont szerint kapott keton 2,5 g-nyi mennyiségét a metil-acetilén-lítiumszármazékával reagáltatjuk, a 2. példa a) pontjában ismertetett körülmények között. A kapott nyersterméket (2,7 g) minden további tisztítás nélkül felhasználjuk a végső reakcióhoz. 5. példa 1 lß-(3-Formil-fenil)-17a-hidroxi-13a-metil-!7ß-( 1-propinil)-4,9-gonadién-3-on 1,0 g 3,3-(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi)-l lß - [3- (5,5-dimetil-1,3-dioxán-2-il)-fenil]-13a-metil-17ß- (1 -propinil) -9-gonén-5a, 17a-diol savas hidrolízisével — melyet az 1. példában leírtakkal analóg módon végzünk — továbbá a nyersterméknek szilikagélen, hexán-aceton eleggyel történő kromatografálásával 560 mg cím szerinti vegyülethez jutunk. A termék amorf. [a]ç5 = +326° (kloroformban, c = 0,525) A kiindulási anyagot az alábbiakban leírtak szerint állítjuk elő: a) A 4. példa c) pontja szerint kapott ketonból 3,5 g-ot feloldunk 525 ml dioxánban és az oldatot a 3. példa a) pontjában ismertetett körülmények között besugározzuk. A nyersterméket alumínium-oxidon, hexán — etil-acetát-eleggyel kromatografáljuk, majd a főfrakcióból kapott anyagot diizopropil-éterből kristályosítjuk. Ilyen módon 1,97 g 3,3-(2,2 -dimeti 1 -trimetilén-dioxi) -11 ß- [3- (5,5-dimetil-1,3-dioxán-2-il) - fenil] -5a-hidroxi-13a-metil-9-gonén-17-onhoz jutunk, melynek olvadáspontja: 209—211°C. [a]o5 =-(-27° (metilén-dikloridban, c = = 0,525). 17 b) A fenti a) pont szerint kapott termékből 1,8 g-ot metil-acetilénnel reagáltatunk a 2. példa a) pontjában ismertetett módon. Kromatografálás, majd etil-acetát — diizopropil-éterből végzett átkristályosítás után 1,12 g 3,3-(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi)-l lß- [3-(5,5-dimetil-1,3-dioxán-2-il)-fenil] -13a-metil-17ß- (1 -propinil) -9-gonén-5a,17a-diolt kapunk, melynek olvadáspontja: 167—170°C. [a]£5 =+35,2° (metilén-dikloridban, c = = 0,525). 6. példa 11 ß-(4-Acetil-fenil)-17ß-hidroxi-l 7a-( 1 - -propinil )-4,9-ösztradién-3-on 2,36 g 3,3-(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi) - -11 ß-{4- [ 1,1 - (2,2-dimetil-trimetilén - dioxi) - -etil] -fenil)-5a-hidroxi-9-ösztrén-17-ont metil-acetilénnel reagáltatunk a 2. példa a) pontjában ismertetett körülmények között. Ezt követően a nyersterméket ecetsavas hidrolízisnek vetjük alá, melyet az 1. példa szerinti reakciókörülményeknek megfelelően végzünk, így 1,14 g cím szerinti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja: 151 — 154°C (hexán-aceton-elegyből végzett kristályosítás után). (ajé5 = +117,1° (kloroformban, c = = 0,525). A kiindulási anyag előállítását az alábbi módon végezzük: a) 50,0 g 4-bróm-acetofenont, 75 g 2,2-dimetil-propán-l,3-diolt, 37,6 ml ortohangyasav-trimetil-észtert és 30 mg p-toluolszulfonsavat reagáltatunk 500 ml diklór-metánban, az 1. példa a) pontjában és a 4. példa a) pontjában leírt körülmények között. A nyersterméket alumínium-oxidon, hexán — etil-acetát eleggyel eluálva kromatografáljuk és így színtelen olajos anyag formájában 73 g ketált kapunk. b) 14,1 g 3,3-(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi) - -5a,10a-epoxi-9 ( 1 l)-ösztrön-17ß-olböl, 4,12 g magnéziumból, 55,92 g a fenti a) pont szerint előállított bróm-ketálból, továbbá 0,05 ml jódmetánból és 874 mg réz(I)-kloridból (CuCl) indulunk ki és ezeket az 1. példa b) pontjában ismertetett módon összesen 390 ml tetrahidrofuránban reagáltatjuk egymással. Kromatografálás után 14,6 g adduktumot kapunk, színtelen olajos anyag alakjában. c) A fenti b) pont szerint kapott Grignard-vegyület 12,8 g-ját Oppenauer-oxidációnak vetjük alá, amit az 1. példa c) pontjával analóg módon végzünk. A nyersterméket etil-acetát — diizopropil-éter-elegyből kristályosítjuk és ilyen módon 11,5 g 17-ketont kapunk, melynek olvadáspontja: 211—215°C. 7. példa llß-(4-Acetil-fenil)-17a-hidroxi-13a-metil-17ß-(l-propinil)-4,9-gonadi0n-3-on A 6. példa c) pontja szerint előállított keton 4 g-nyi mennyiségét a 3. példa a) pontja szerint besugározzuk, majd az így kapott terméket metil-acetilénnel reagáltatjuk a 2. példa a) pontjában ismertetett reakciókötül-18 5 '0 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
