194904. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11béta-fenil-gonánok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
194904 mények között. Ezután az 1. példában leírtakkal analóg módon ecetsavas hasítást végzünk és így amorf anyag formájában 1,09 g 1 lß-(4-acetil-fenil)-17a-hidroxi- 13a-metil-17ß -( 1 -propinil)-4,9-gonadién-3-ont kapunk. [ajn =+420,1° (kloroformban, c = = 0,525). 8. példa 17ß-Hidroxi-11ß- [4-(3-oxo-l (E)-propenil)-fenil] -17a-( l-propinil)-4,9-ösztradién --3-on 750 mg 17ß-hidroxi-llß- [4 - (3 - hidroxi - -1 (E) -propenil) - fenil] -17a- ( 1 -propinil) -4,9- -ösztradién-3-ont feloldunk 20 ml diklór-metánban, majd az oldathoz 4,0 g mangándioxidot adunk és a reakcióelegyet 15 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően celiten keresztül szűrjük és a szűrletet bepároljuk. Ilyen módon amorf anyag formájában 620 mg 17-hidroxi-llß-[4-(3-oxo-l (E)-propenil)-fenil] -17a- ( 1-propinil)-4,9-ösztradién - -3-ont kapunk. [a]ÿ= +218,6° (kloroformban, c = 0,5) A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: a) 20,0 g 4-bróm-benzaldehid 300 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített oldatához — 10°C hőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 81 ml 1,6 mólos tetrahidrofurános vinil-magnézium-bromid-oldatot. A beadagolás után az elegyet 60 percig 0°C-on keverjük, majd jeges vízre öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Alumínium-oxidon végzett kromatografálás után, melyet hexán — etil-acetát eleggyel végzünk, 18,6 g 4-( l-hidroxi-2-propenil)-bróm-benzolt kapunk, színtelen olajos anyag formájában. b) A jelen példa a) pontja szerint előállított 18,6 g vegyületet 100 ml tetrahidroíuránban oldjuk, majd 25 ml dihidropirán és 0,02 ml foszfor-triklorid-oxid (POCl3) hozzáadása után a reakcióelegyet 3 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezután telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük és dietil-éterrel extraháljuk. A nyersterméket alumínium-oxidon kromatografáljuk, az eluálást hexán — etil-acetát-eleggyel végezzük. így színtelen olajos anyag formájában 19,2 g 4-[3-(tetrahidropirán-2 - il - oxi)-1 (E)-propenil] -bróm-benzolt kapunk. c) 15 ml abszolút tetrahidrofuránban levő 920 mg magnéziumból, 0,05 ml jód-metánból és a jelen példa b) pontja szerint előállított és 50 ml tetrahidrofuránban oldott 13,0 g brómszármazékból Grignard-reagenst készítünk. Ehhez 195 mg réz(I)-kloridot adunk, majd az így előkészített elegyet az 1. példa b) pontjában leírtak szerint 50 ml tetrahidrofuránban oldott 5,0 g 3,3- (2,2-dimetil-trimetilén-dioxi) - -5a,10a-epoxi-9( 1 l)-ösztren-17ß-ollal reagáltatjuk azzal az eltéréssel, hogy a reakcióidő 24 óra. A nyerstermék kromatografálással történő tisztítása után 4,5 g adduktumot kapunk, sárgás színű anyag formájában. d) A fenti c) pont szerint kapott adduktumot az 1. példa c) pontjában leírtakkal ana19 lóg módon Oppenauer-oxidációnak vetjük alá. így 3,3 g eduktumot kapunk és ebből alumínium-oxidon hexán — éti 1-acetát-eluá lőszerrel végzett kromatografálással 2,94 g 17-ketonhoz jutunk, olajos anyag formájában. e) A fenti d) pont szerint kapott 2,9 g ketont a 2. példa a) pontjában leírt .körűimé nyék között metil-acetilénnel reagáltatjuk majd az így kapott nyersterméket az 1. példában leírt módon savasan hasítjuk. így szilárd, habos anyag alakjában 960 mg 17ß-hidroxi-l lß- [4- (3-hid roxi -1 (E)-propenil) - fenil] - -17a-( 1 -propinil)-4,9-ösztradién-3-ont kapunk [«]» = +142,4° (kloroformban, c = 0,5). 9. példa 4,07 g 11 ß- (4-formil-fenil) -17ß-hidroxi-17a ( l-propinil)-4,9-ösztradién-3-ont (lásd: 2. példa) feloldunk 60 ml piridinben, majd az oldathoz külső jeges-vizes hűtés közben, részetekben 3,65 g hidroxil-amin-hidrokloridot adagolunk. A hozzáadás befejezése után az vlegyet 30 percig +5°C hőmérsékleten keverjük, ezt követően jeges víz és 0,5 n sósav keverékére öntjük, majd diklór-metánnal extraaáljuk. A nyersterméket (4,53 g) etil-acetát- Pól frakcionáltan kristályosítjuk és ilyen mólon az alábbi termékekhez jutunk: i) 2,17 g 1 lß- ]4-(anti-hidroxi-imino-metil)-fenil] -17ß-hidroxi-17a- ( 1 - propinil) -4,9- -ösztradién-3-on-anti-oxim, melynek olvadáspontja: 242—244°C; !>) 880 mg 1 lß- [4-(anti-hidroxi-imino-metil)-fenil] - 17ß-hidroxi-17a- ( 1 - propinil) -4,9- -ösztradién-3-on-szín-oxim, melynek olva dáspontja: 248—251°C. 10. példa 11 ß-(4-Formil-fenil )-17ß-hidroxi-l 7a-(3- -hidroxi-1 (Z)-propenil )-4,9-ösztradién - -3-on 5,71 g 3,3-(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi) - 11 ß- [4- (5,5-dimetil-1,3-dioxán-2-il ) -fenil j - 17a- [3- (tetrahidropirán-2-ii-oxi)-l (Z )-propenil] -9-ösztr0n-5a,17ß-diolt az 1. példában ismertetett körülmények között 70 ml 70%-os í'cetsavval reagáltatunk. Kromatográfiás tiszítás után 2,3 g 11 ß-(4-formil-fenil) -17ß-hidroxi-17a- (3-hidroxi-l (Z )-propenil)-4,9-ösztradién-3-ont kapunk, szilárd hab alakjában. [a]£5 = +221,1° (kloroformban, c = = 0,520). A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: a) 115 ml abszolút tetrahidrofuránban ievő 3- (tetrahidropirán-2-il-oxi) -1-propinból .6,35 g), továbbá 31,6 ml 15%-os hexános n-butil-lítium-oldatból kiindulva 0°C-on egy szerves lítiumvegyületet állítunk elő és ehhez ( — +5°C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük az 1. példa c) pontja szerint előállított keton 5,1 g-nyi mennyiségének 70 ml abszolút tet- i ahidrofuránnal készített oldatát. Az elegyet ezután 3 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd jeges vízre öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A nyersterméket semleges alumínium-oxidon, hexán — etil-acetát-elegy-20 11 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
