194904. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11béta-fenil-gonánok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
194904 kil)2Cu(CN)Li2 általános képletű organokupráttal (J. Am. Chem. Soc. 103, 7672) történő reagáltatással a kilépő csoportot alkilcsoportra cseréljük ki. Az így kapott (I) általános képletű vegyületeket, ahol X jelentése oxigénatom, kívánt esetben a megfelelő oximvegyületekké [az (I) általános képletben X egy —N~OH képletű hidroxi-imino-csoportot jelent, emellett a hidroxilcsoport szín- vagy anti-helyzetben egyaránt állhat] lehet átalakítani. Ezt hidroxil-amin-klórhidráttal végezzük —20°C és -j-40°C közötti hőmérsékleten, valamilyen tercier amin jelenlétében. Alkalmas tercier bázis például a trimetil-amin, a trietil-amin, a piridin, N,N-dimetil-amino-piridin, az 1,5- -diaza-biciklo [5.4.0] undecén-5 (DBU), emellett a piridin alkalmazása előnyös. A (II) általános képletű kiindulási vegyületeket például a 84101721.3 és a 82400025.1 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett módon a (III) általános képletű epoxidokból állítjuk elő, ahol az R2 helyettesítő ß-konfígurációjú. A 11 ß-fenilcsoport bevezetése a A9,l0-5a-hidroxi-szerkezet kialakítása mellett elvégezhető egyfelől a megfelelő aril-magnézium-halogenidekkel végzett Grignard-reakcióval, amit Cu (I)-vegyületekkel katalizálunk (Tetrahedron Letters 1979, 2051), másfelől R2Cu(CN)Li2 típusú vegyes organokuprátokkal történő reakcióval [J. Amer. Chem. Soc. 103, (1981) 7672], A 13a-metil-, sorozat vegyületeit (R2 a-konfigurációban áll) például a 84730062.1 számú európai szabadalmi bejelentésben leírtak szerint állítjuk elő oly módon, hogy a (IV) általános képletnek megfelelő köztitermékeket ultraibolya fénnyel besugározzuk. A 9,10-metiléncsoport (A és B együtt egy -CH2- képletű csoportot képvisel) kialakítását ismert módszerekkel végezzük; nevezetesen a fenti köztiterméket metilén-dijodiddal vagy metilén-dibromiddal és cinkkel (Simmons-Smith) reagáltatjuk. Az R3 és az R4 helyettesítő bevitelét a C17- -oldallánc felépítésére szolgáló szokásos eljárással, vagyis a 17-ketonra történő nukleofil addfcióval és a rákövetkező reakciókkal valósítjuk meg („Terpenoids and Steroids", Specialist Periodical Report, The Chemical Society, London, Vol. 1 — 12). Amíg azonban a 17-ketonokra történő nukleofil addíció a 13ß-alkil-sorozatban csak olyan adduktumot eredményez, ahol az öttagú gyűrűhöz viszonyítva a hidroxilcsoport p-állású és a belépő csoport a-állásban van, addig az ugyanilyen addíciós reakciónál a megfelelő 13-epí-17-ketonok esetében általában a C-17 szénatomra vonatkoztatott mind a két lehetséges izomer létrejön, és ezeket kromatografálással vagy frakcionált kristályosítással könnyen szét lehet választani. Sok esetben mind a két izomer farmakológiailag hatásos, bár a hatás erőssége tekintetében különbségek is előfordulhatnak. 11 A HC=CX általános képletű vegyületek — ahol X hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy halogénatom — nukleofil addícióját MC=CX általános képletű vegyületekkel valósítjuk meg. Az utóbbi általános képletben X jelentése a fenti, míg M alkálifématomot képvisel. A fémorganikus vegyületeket in situ is képezhetjük és így reagáltatjuk a 17-ketonokkal. így például a 17-ketont valamilyen alkalmas oldószerben acetilénnel és egy alkálifémmel, különösen káliummal, nátriummal vagy lítiummal, valamilyen alkohol jelenlétében vagy ammónia jelenlétében reagáltatjuk. Az alkálifém például metil-lítium vagy butil-1 ítium alakjában is bevihető a reakcióba. Oldószerként különösen alkalmasak a dialkil-éterek, továbbá a tetrahidrofurán, a dioxán, a benzol és a toluol. A 17-(klór-etinil)-vegyületek előállítására a fémorganikus klór-etinil-vegyületet in situ alakítjuk ki 1,2-diklór-etilénből és egy éteres alkálifém-oldatból, mint pl. metil-lítium- vagy butil-lítium-oldatból és ezt reagáltatjuk a valamilyen oldószerben, így tetrahidrofuránban vagy dietil-éterben oldott 17-ketonnal. A 17-bróm-etinil-vegyületek még a megfelelő etinil-adduktumok brómozásával is előállíthatok [Angw. Chem. 96, 720 (1984)]. A 3-hidroxi-propén- vagy a 3-hidroxi-propán-csoportot úgy alakítjuk ki a váz 17-helyzetében, hogy a megfelelő 17-ketont a propargilalkohol valamilyen fémszármazékával — ilyen például az l-lítium-3-(tetrahidropirán-2’-il-oxi)-propin-l-gyel — reagáltatjuk, ami 17- (3-hidroxi-1 -propinil) -17-hidroxi-vegyületeket eredményez, ezt követően az említett vegyületeket a megfelelő 17-(3-hidroxi-propil)-17-hidroxi- vagy 17- (3-hidroxi-propeniI)-17- -hidroxi-vegyületekké lehet hidrogénezni. A hidrogénezést olyan körülmények között kell megvalósítani, hogy a támadás kizárólag a szén-szén hármas kötést érje anélkül, hogy az adott esetben a 9(10)-helyzetben jelen levő tetraszubsztituált kettős kötés telítődne. Ezt például úgy lehet elérni, hogy a hidrogénezést szobahőmérsékleten, normális nyomás alatt és valamilyen oldószerben, így metanolban, etanolban, propanolban, tetrahidrofuránban (THF) vagy etil-acetátban végezzük és az elegyhez valamilyen nemesfém-katalizátort, példának okáért platinát vagy palládiumot adunk. A homológ, hidroxi-alkén- vagy hidroxi-alkáncsoportokat a fentiekben leírtaknak megfelelően alakítjuk ki és ennek során a propargilalkohol homológjait alkalmazzuk. A hidroxi-propenil-csoportban Z-konfigurációjú kettős kötést tartalmazó vegyületek úgy keletkeznek, ha az acetilénes hármas kötést egy dezaktivált nemesfém-katalizátor jelenlétében hidrogénezzük (J. Fried, J.A. Edwards: Organic Reactions in Steroid Chemistry, Van Nostrand Reinhol Company, 1972, 134. oldal; H.O. House: Modern Synthetic Reactions, 1972, 19. oldal). Dezaktivált 12 7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
