194904. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11béta-fenil-gonánok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
194904 nemesfém-katalizátorként például a bárium-szulfátra lecsapott 10%-os platinakatalizátor jön tekintetbe, amit egy amin jelenlétében alkalmazunk, vagy a mondott célra ólom(II)-acetát hozzáadása mellett kalcium-karbonátra lecsapott 5%-os palládiumkatalizátort használunk. A hidrogénezést 1 ekvivalens hidrogén felvétele után megszakítjuk. Azokat a vegyületeket, melyekben a hidroxi-propenil-csoportban levő kettős kötés E-konfigurációjú, az acetilénes hármas kötésnek önmagában véve ismert módszerekkel végzett redukálásával kaphatjuk meg. A szakirodalomban számos módszer leírása szerepel, melyek valamennyien alkineknek transz-olefinekké történő átalakítására szolgálnak. Ilyen módszer például a nátriummal cseppfolyós ammóniában végzett redukálás [J. Am. Chem. Soc. 63 (1941) 216], a nátrium-amiddal cseppfolyós ammóniában végzett redukálás (J. Chem. Soc. 1955, 3558), valamint a lítiummal kismolekulasúlyú aminokban történő redukció [J. Am. Chem. Soc. 77 (1955) 3378]. Elvégezhető a redukálás boránokkal [J. Am. Chem. Soc. 93 (1971) 3395 és 94 (1972) 6560], diizobutil-alumínium-hidriddel és metil-lítiummal [J. Am. Chem. Soc. 89 (1967) 5085] és különösen lítium-alumíníum-hidrid) alkoholét - rendszer segítségével [J. Am. Chem. Soc. 89 (1967) 4245]. A hármas kötés redukálására egy további lehetséges módszer a króm(II)-szulfát használata víz vagy dimetil-íormamid jelenlétében, gyengén savas közegben [J. Am. Chem. Soc. 86 (1964) 4358], valamint általában az átmeneti fémek vegyüieteivel végzett redukálás, ami az oxidációs fok megváltozásával jár együtt. Amennyiben olyan (I) általános képletű végterméket kívánunk előállítani, ahol R3/R4 a (c) általános részképletnek megfelelő jelentésű, úgy a megfelelő 17- (3-hidroxt-propi 1 ) - -vegyületet önmagában véve ismert módon, például Jones-reagenssel, barnakővel, piridínium-dikromáttal, piridlnium-kloro-kromáttal, piridinben levő krómsavval vagy Fetizon-reagenssel [ezüst-karbonát celiten, Compt. rend. 267 (1968) 900] oxidáljuk. A 17-(ciano-(metil)-oldalláncot ismert módon építjük fel. Ez úgy történik, hogy a 17-ketont például 17-spiro-epoxiddá alakítjuk át, majd a spiro-epoxidot hidrogén-cianiddal hasítjuk a Z. Chem. 18, (1978) 259—260. oldalán leírtak szerint. Az alábbi törzsek: Neurospora crassa (ATCC 9278), Nigrospora sphaerica (CBS 98469), Streptomyces platensis (NRRL 2364) és Streptomyces toyocaensis a Német Szövetségi Köztársaság Mikroorganizmus Gyűjteményében (Deutsche Sammlung von Mikroorganismen) deponálva vannak, DSM 894, DSM 3392, DSM 40041 és DSM 40030 szám alatt. 13 1. példa 17ct-Etinil-1 lß-(4-formil-fenil)-17ß-hidroxi-4,9-ösztradién-3-on 9,0 g 3,3-(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi)-l lß - [4-(5,5-dimetil-1,3-dioxán-2-il)-fenil] -17a-etinil-9-ösztren-5a,17ß-diol 90 ml 70%-os vizes ecetsavval készített oldatát 30 percig 50°C hőmérsékleten keverjük. Lehűlés után az oldatot jeges vízre öntjük, majd vizes ammóniaoldat hozzáadásával semlegesítjük és metilén-dikloriddal extraháijuk. A nyersterméket etil-acetát — diizopropil-éter-elegyből kristályosítjuk és így 5,3 g 17a-etinil-l lß-(4- -formil-fenil) -17ß-hidroxi-4,9-ösztradién-3-ont kapunk, melynek olvadáspontja: 197—198°C. A kiindulási anyagot az alábbiakban leírt módon állítjuk elő: a) 25 g 4-bróm-benzaldehid 250 ml diklór-metánnal készült oldatához egymás után hozzáadunk 37,5 g 2,2-dimetil-propán-l,3-diolt, 18,75 ml ortohangyasav-trimetil-észtert és 20 mg p-toluolszulfonsavat, majd az elegyet 24 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Feldolgozás céljából a reakcióelegyet telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük és dietil-éterrel extraháljuk. A nyersterméket hexánból kristályosítjuk és így 37,1 g 4- (5,5-dimetil-l,3-dioxán-2-il)-bróm -benzolt kapunk, melynek olvadáspontja: 62—64°C. b) 4,5 g magnéziumforgácsot felszuszpendálunk 120 ml abszolút tetrahidrofuránban (THF), majd a szuszpenzióhoz 25°C hőmérsékleten előbb 0,05 ml jód-metánt és ezt követően 270 ml abszolút tetrahidrofuránban oldott 54 g 4-(5,5-dimetil-1,3-dioxán-2 - il) - -bróm-benzolt adunk olyan ütemben, hogy a belső hőmérséklet ne lépje túl a 45°C-t. A magnézium teljes feloldódása után a reakcióoldatot -t-5°C-ra lehűtjük és részletekben 1,07 g réz(I)-kloridot (CuCl) adunk hozzá. A reakcióelegyet még 15 percig továbbkeverjük, ezt követően -F5°C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 25,4 g 3,3-(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi) -5a, 10a-epoxi-9(l 1 ) -ösztrén- 17ß-ol 250 ml abszolút tetrahidrofurános oldatát. A beadagolás befejezése után a reakcióelegyet további 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a reakcióoldatot jeges víz és vizes ammóniaoldat keverékére öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az így kapott olajos nyersterméket semleges alumínium-oxidon (Merck, III. fokozat) hexán — etil-acetáteleggyel kromatografáljuk. A főfrakcióból kapott anyagot etil-acetát — diizopropil-éterelegyből kristályosítjuk és ilyen módon 33,8 g 3,3- (2,2-dimetil-trimetilén-dioxi) -11 ß- [4- (5,5- -dimetil-1,3-dioxán-2-il) -fenil] - 9 - ösztrén-5<x, 17ß-dióit kapunk, amely 218—220°C-on olvad. l«]» =+36,0° (diklór-metánban, c = = 0,505). c) A b) pont szerinti termék 12,7 g-nyi mennyiségét, 74 ml ciklohexanont, 7,1 g alumínium-izopropilátot és 494 ml toluolt tartal14 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
