194904. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11béta-fenil-gonánok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
adódik, hogy az anti-glukokortikoid és az antigesztagén tulajdonságok erősen disszociálódva vannak. Egy további példa a találmány szerinti vegyületek köréből a 1 lß- [4-(anti-hidroxi-imino-metil) -fenil] -17ß-hidroxi-17a- ( 1 -propinil) - -4,9-ösztradién-3-on-anti-oxim (J), amely a (D) vegyülettel összehasonlítható mértékű anti-glukokortikoid hatást mutat, de az antigesztagén-tesztben legalább tízszer gyengébb hatású, mint a (D) jelű vegyület. A gesztagén-receptor-kötési tesztben a találmány szerinti vegyületeknek a gesztagénreceptorokhoz való affinitását vizsgáljuk és az agonistáknak az antagonisták által történő leszorítását mérjük. Olyan citoszolt használunk, amely nyúlak méhének homogenizátumábó! készült és tartalmazza a receptormolekulát, ami egy protein. Ez nagy affinitással és mérsékelt kapacitással megköti a progeszteront. Amennyiben ezeket a receptorokat 3H-progeszteronnal terheljük a vizsgálni kívánt, jelöletlen vegyület jelenlétében, úgy a vizsgálni kívánt vegyület koncentrációjától és kötődési affinitásától függ, hogy milyen erősen lesz leszorítva a 3H-progeszteron a receptorról. A receptoron kötőt és a receptoron nem kötött progeszteron elválasztása után a kötődést százalékban meghatározhatjuk és ezt az értéket a vizsgált anyag moláris koncentrációjának logaritmusához képest ábrázoljuk. így jellegzetesen dózisfüggő leszorítási görbéket kapunk és így meg tudjuk határozni a vizsgált anyag azon koncentrációját, amely a referenciaanyagnak a receptorról való teljes leszorításához szükséges. A K-val jelzett kompetíciós faktor a kötődés erősségének mértékéül szolgál, ennek definíciója: a vizsgált anyag azon koncentrációjának viszonya a referenciaanyag (progeszteron) azon koncentrációjához, melynél mind a két vegyület azonos mértékben szorítja le a progeszteron-receptor-komplexumról a 3H-progeszteront. Ezért egy alacsonyabb K-érték nagyobb kötési erősségre (nagy affinitásra) utal. 2. táblázat Gesztagén-receptor-kötési teszt 7 Vegyület Nyúlméh K (gesztagén) A 1,0 B 1,6 C 0,7 D 2,9 I 1,5 K 2,1 L 2,6 M 0,9 A fenti táblázat adatai arra mutatnak, hogy a találmány szerinti vegyületekre példaképpen említett (A), (B) és (C) jelű vegyület, továbbá a 1 lß- (4-formil-fenil)-17ß-hidroxi-17a- ( 1-propinil)-4,9-ösztradién-3-on (I), 1 7ß-hidroxi-17a- ( 1 -propinil) -11 ß- (4-propionil -fenil)-4,9-ösztradién-3-on (K), 1 lß-(4-acetil-fenil)-17ß-hidroxi-9a,10a-metilén-17a-(l-propinil)-4-ösztén-3-on (L) és a 3- [1 lß- (4-acetil-fenil) - 17ß-hidroxi-3-oxo-4,9-- isztradién-17a-il] -propionsav-lakton (M), a gesztagén-receptor-kötési tesztben a standardként tekintett (D) jelű vegyülethez képest erősebb hatásúak, aminek mértéke a négyszeres hatást is elérheti. A találmány az olyan gyógyszerkészitnények előállítására is vonatkozik, melyek hatóanyagként valamilyen (I) általános kép- Lítü vegyületet tartalmaznak. A találmány szerinti (I) általános képletű, farmakológiailag hatásos vegyületektől a galenikus gyógyszerkészítés önmagátan véve ismert módszereivel készíthetünk enterális, perkután vagy parenterális beadásra í Ikalmas gyógyszerkészítményeket. A találmány szerinti vegyületek napi dózisa emberek számára: kb. 1 —1000 mg. Az (I) általános képletben R, jelentése legfeljebb 5 szénatomos alkilcsoport, előnyösen legfeljebb 4 szénatomos. Az alkenilcsoport 2—5 szénatomot tartalmaz. Az alkil( söpörtök esetén előnyösek azoka helyettesítők X II melyek—C—általános képletű csoportja közvetlenül a fenilgyűrűhöz kapcsolódik, vagyis például a forrni!-, az acetil-, a propionil-, vagy a butirilcsoport, illetve ezen csoportok hidroxi-imino-származékai. A telítetlen alkilcsoportok «esetében az olyan a,ß-telitetlen X-C- csoportok előnyösek, ahol a szénlánc 1- és 2-helyzetű szénatomja között van a szénszén kettős kötés. R3 és R4 jelentése amennyiben R2 a-metil-csoport, a következő: egyikük hidroxilcsoportot és a másik -C=C-(1—4 szénatomos) alkil-csoportot jelent, míg R3 jelentése hidroxilcsoport, amennyiben R2 ß-metil-csoportot jelent, és R4 jelentése-C=G-Y általános képletű csoport, vagy (CH2)m-CH2-R7 vagy -CH=CH- (CH2)*-CH2-R7 általános képletű csoport. R7 jelentése hidroxil-, 1—4 szénatomos alkoxivagy cianocsoport, m értéke 0, 1 vagy 2 vagy 3, és k értéke 0, 1 vagy 2, vagy R3 és R4 együtt egy (a) képletű csoport. Az alkenilcsoportok közül előnyös a propenilcsoport, amely E- vagy Z-konfigurációjú lehet. Amennyiben tehát R4 egy -CH=CH- (CH2)*-CH2-R7 általános képletű csoportot képvisel, úgy k értéke előnyösen nulla. R9, R10 és Rn jelentése hidroxilcsoport vagy hidrogénatom, R,2 jelentése hidrogén-8 5 194904 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
