194904. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11béta-fenil-gonánok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

104904

11 ß- (4-acetil-fenil) -17ß-hidroxi-17a- ( 1-propinil)-4,9-ösztradién-3-on (A), 17ß-hidroxi-17a-(3-hidroxi-l (Z)-propenil) - -11 ß- (4-propionil-fenil) -4,9-ösztradién-3 - on (B) és

I l ß- (4-acetil-fenil) -17ß-hidroxi-17a- (3-hidroxi-1 (Z)-propenil)-4,9-ösztradién-3-on (C).

Az összehasonlítás az alábbi ismert vegyületekkel történt:

II ß-(4-dimetilamino-fenil) -17ß-hidroxi-17a- (propin-1 -il)-4,9( 10) -ösztradién-3-on, RU 38486 (EP 82400025.1) (D),

11 ß- (4-dimetil amino-fenil) - 17ß-hidroxi-l 7 a- (3-hid roxi-propi l) -4,9 (10) -ôsztradién-3 - on (EP 84101721.3) (E),

11 ß- (4-dimetilamino-fenil) - 17ß-hidroxi-17a- (3-hidroxi-prop-1 (Z) -enil) -4,9(10) -ösztradién-3-on (EP 84730147.0) (F),

11 ß- (4- dimetilamino-fenil) -17ß-hidroxi- 17a- (3-hidroxi-propil) -13a-metil-4,9-gonadién - -3-on (EP 84730062.1) (G), valamint

11 ß- (4-dimetilamino-fenil) - 17a-hidroxi-17ß- (3-hid roxi-propil) -13a-metil -4,9-gonadién-3-on (EP 84730062.1) (H).

1■ táblázat

Terhes patkányokon végzett

5

abortiv

teszt

Ható-Dózis

Abortuszarány

anyag

mg/állat/nap

abortuszok száma/

se.

/állatok száma

3,0

4/4

A

1,0

4/4

0,3

4/4

3,0

4/4

1,0

4/4

B

0,3

4/4

0,1

4/4

3,0

4/4

1,0

4/4

C

0,3

4/4

0,1

4/4

10,0

4/4

3,0

4/4

D

1,0

2/4

0,3

0/4

10,0

4/4

E

3,0

4/4

1,0

0/4

10,0

4/4

F

3,0

4/4

1,0

4/4

0,3

0/4

6

1 táblázat (folytatás)

Hatóanyag

Dózis

mg/állat/nap

Abortuszarány abortuszok száma/ /állatok száma

10,0

4/4

3,0

4/4

G

1,0

4/4

0,3

0/4

10,0

4/4

3,0

4/4

H

1,0

4/4

0,3

0/4

Az I. táblázat adataiból következik, hogy 0,3 mg/állat/nap dózisban (A), illetve

0,1 mg/állat/nap dózisban (B, C) csakis a találmány szerinti vegyületek hatásosak teljes mértékben, ami azt jelenti, hogy ezek háromszor-harmincszor hatásosabbak, mint a technika állásához tartozó vegyületek.

Az anti-glukokortikoid hatás jellemzése céljából meghatároztuk, hogy miként befolyásolják a találmány szerinti vegyületek a tirozin-aminotranszferázt. A kísérleti rendszer a tirozin-aminotranszíeráz (TAT) májenzimnek RHC-sejttenyészetben kifejtett aktivitásának mérésén alapszik (RHC = Rat Hepatoma Cells). Az enzim katalizálja a tirozin átváltozásának első lépését és ez mind a májban, mind a hepatómasejtekben glukokortikoidokkal indukálható. Az aktivitást nyers kivonatokban könnyen meg lehet mérni [Granner és Tomkins, (1970) Meth. Enzymol. 15, 663]. Az enzim a tirozin aminocsoportját átviszi a 2-oxo-glutársavra, így glutaminsav és a p-hidroxi-fenil-piroszölősav keletkezik. Alkalikus oldatban a p-hidroxi-fenil-piroszölősavból a sokkal stabilabb p-hidroxi-benzaldehid keletkezik és ennek abszorpcióját mértük 331 nm-nél. A TAT-aktivitás az RHC-sejtekben egy dózisfüggő indukciót mutat kortizollal (maximális aktivitás 10"6 mól esetén), vagy dexamethazonnal (maximális aktivitás 10"' mól esetén). Az aktivitást az alapérték négyszeresére-hatszorosára lehet fokozni. Kortikoiddal és anti-glukokortikoiddal történő egyidejű kezelés a TAT aktivitásának csökkenését eredményezi.

A fenti kísérletben a standard anyagnak tekintett RU 38486 (D) [7 th Int. Congress of Endocrinology, 1984. július 1 -7., Quebec City, Kanada; Excerpta Medica, Amsterdam — Oxford — Princeton] aktivitásához képest a találmány szerinti (A) vegyület 30%-os, míg a találmány szerinti (B) és (C) vegyület kevesebb mint 1%-os aktivitást mutat.

Az (A) jelű vegyület tízszer, míg a (B) és a (C) jelű vegyület harmincszor erősebb antigesztagén, mint a (D) jelű vegyület és ebből

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

6C

65

4