194904. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11béta-fenil-gonánok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
m értéke 0, 1, 2 vagy 3, jód- vagy brómatom, vagy 1 — 4 szénatomos alkilcsoport, R7 jelentése hidroxilcsoport, cianocsoport vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, k értéke 0, 1 vagy 2. Az (E) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet — a képletben K jelentése ketál, tioketál, oxim vagy metiloxim formájában blokkolt oxocsoport, A, B, R,( R2 és n jelentése a fentiekben megadott, R3 jelentése azonos R3 fenti jelentésével, emellett az esetleges hidroxilcsoport védett alakban van, R4 jelentése azonos R4 fenti jelentésével, emellett az esetleges hidroxilcsoport védett alakban van, K| a fentiekben K helyettesítőre megadott jelentéseken kívül még egy hidrogénatomot és egy védett hidpoxilcsoportot is jelenthet, víz lehasítása céljából egy olyan dehidratálószer hatásának teszünk ki, amely a védett funkció (k) felszabadítására is képes és ezzel egyidejűleg kialakítjuk a 4(5)-helyzetű kettős kötést, a Ki helyettesítőben adott esetben jelen lévő hidroxilcsoportot oxidáljuk és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet tercier amin jelenlétében, —20°C és -k40°C közötti hőmérsékleten hidroxil-amin-hidrokloriddal reagáltatunk. Bizonyos 11 ß-fenil-szteroidok már ismertek. így például 11 ß-ari!-17a-propiniI- és -etinil-4,9( 10)-ösztradiéneket ismertetnek a 82 400 025.1 sz. európai szabadalmi bejelentésben (publikálva 0 057 115 szám alatt) és a 4 386 085 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban; 11 ß-fenil-17a-(3- -hidroxi-propil) -4,9(10) -ösztradiéneket ismertetnek a 84 101 721.3 számú európai szabadalmi bejelentésben (publikálva 0 116 974 szám alatt); 11 ß-fenil- 17ct- (3-hidroxi-prop-l-enil) - -4,9(10) - ösztradiéneket ismertetnek a 84 730 147.0 számú európai szabadalmi bejelentésben (publikálva C 147 361 szám alatt); valamint 1 lß-hidroxi-17a-(3-hidroxi-propil)-13a-metil-4,9-gonánokat és 17a-hidroxi-17ß- (3-hidroxi-propil) -13a-metil-4,9-gonánokat ismertetnek a 84 730 062.1 számú európai szabadalmi bejelentésben (publikálva 0 129 499 szám alatt). Ezeknek a vegyületeknek erős affinitásuk van a geszta gén receptorokhoz anélkül azonban, hogy saját maguk gesztagén aktivitással rendelkeznének. Az említett vegyületek kompetitiv antagonistái a progeszteronnak (antigesztagének) és így vetélést (abortusz) okozhatnak, minthogy a terhesség fennmaradásához szükséges progeszteront leszorítják a receptorról. Ezért a szóban forgó vegyületek értékesek és érdekesek abból a szempontból, hogy posztkoitális fogamzásgátlás céljaira használhatók. Ezen 3 túlmenően még hormonális rendellenességek ellen, továbbá menstruáció kiváltására és a szülés megindítására is alkalmazhatók a fenti vegyületek. A 84101721.3 és a 84730147.0 számú európai szabadalmi bejelentésben szereplő vegyületek antigesztagén tulajdonságaikon túlmenően még anti-mineralokortikoid hatásokkal is rendelkeznek. A sorrendben elsőként megnevezett 11 ß-aril-17a-propinil- és -etinil-4,9(10)-ösztradiének ezzel szemben anti-glukokortikoid aktivitást mutatnak és ezért azokat gyógyszerként kortikoidok által indukált zavarok (glaukóma) kezelésére, továbbá a glukokortikoidokkal történő hosszas kezelések mellékhatásainak (Cushing-szindróma) leküzdésére is alkalmazni lehet. Ezekkel a vegyületekkel a glukokortikoidok fokozott kiválasztására visszavezethető zavarok ellen, főleg az elhízás (adipositas), az érelmeszesedés (arteriosclerosis), a csontritkulás (osteoporosis), a cukorbetegség (diabetes) és az álmatlanság (insomma) ellen is fel lehet venni a küzdelmet. Eddig azonban nem sikerült elérni azt, hogy ezeknél a vegyületeknél az antigesztagén hatás és az anti-glukokortikoid hatás között a kívánt megoszlás legyen (G. Teutsch az „Adrenal Steroid Antagonism” c. kiadványban, Walter de Gruyter, Berlin-New York, 1984. 43. oldal). Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű új vegyületek nemcsak igen jó antigesztagén hatással és anti-glukokortikoid hatással rendelkeznek, hanem ezeknél a kétféle hatás elkülönülése is megfigyelhető. Az antigesztagén hatás jellemzésére az ibortív hatást határoztuk meg. A kísérleteket kb. 200 g testsúlyú nőstény patkányokkal végeztük. Pároztatás után a hüvelykenetből spermiumok kimutatásával bizonyosodtunk meg arról, hogy a kísérleti .illat terhes lett. A spermiumok kimutatásának napját tekintettük a terhesség első napjának ( = dl p.c.). A kísérleti állatokat a vizsgálni kívánt anyaggal, illetőleg az oldószerrel a blasztodta nidációja után kezeltük, ennek időpontja 15 p.c. — d7 p.c. volt. A d9 p.c. napon az á 11 a - *okat leöltük és méhüket implantátumokra és reszorpciós helyekre nézve megvizsgáltuk. Winden egyes méhről fényképfelvételt készíettünk. Az értékelés során az implantátumok hiányát vetélésnek tekintettük. A tesztvegyületeket benzil-benzoát és ricinusolaj 1:9 arányú elegyében oldottuk. A hordozóanyag egyszeri dózisának térfogata 0,2 ml volt és a beadást szubkután (se.) végeztük. A találmány szerinti vegyületek előnyös tulajdonságait az alábbi I. táblázat adatai szemléltetik, ebben a találmány szerinti vegyületek biológiai hatását ismert vegyületek liatásával hasonlítjuk össze. A találmány szerinti vegyületek a következők voltak: 4 194904 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
