194904. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11béta-fenil-gonánok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
194904 2 A találmány új (I) és főleg az (I) általános képletü vegyületek körébe tartozó (T) általános képletű 11 ß-fenil-gonänok, valamint az említett új vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárására vonatkozik. Az (I) általános képletű 13-metil-l lß-fenil-gonánok képletében A és B együtt egy -CH2-képletü csoportot vagy egy további vegyértékkötést jelent a 9-es és a 10-es szénatom között; X jelentése oxigénatom vagy -N~OH képletű hidroxi-imino-csoport; R, legfeljebb 5 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú, alkilcsoport vagy 2—5 szénatomos alkeniícsoport, amely a láncban egy „V ' X n —C- általános képletű csoportot tartalmaz, ahol X a fenti jelentésű és az Rí helyettesítő a 11 ß-fenilgyürü 3- vagy 4-helyzetében van; R2 a- vagy ß-älläsü metilcsoport; R3 és R4 jelentése a következő: amennyiben R2 a-metil-csoport: egyikük -OH a másik -C—C- ( 1—4 szénatomos) alkilcsoport; amennyiben pedig R2 ß-metil-csoport: Ra jelentése -OH és R4 jelentése-CsC-Y, -(CH2)m-CH2-R7, vagy -CH=CH- (CH2) ü-CH2-R7 képletü csoport, vagy R3 és R4 együtt (a) képletű csoport, és ezekben Y jelentése hidrogén-, klór-, fluor-, jód- vagy brómatom, 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, m értéke 0, illetve 1, 2 vagy 3, R7 jelentése hidroxilcsoport vagy cianocsoport, illetve 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport k értéke 0, illetve 1 vagy 2, R9, R10 és Rn jelentése -OH csoport vagy hidrogénatom, Ri2 hidrogénatomot, hidroxilcso-portot, 1—4 szénatomos alkilcsoportot, illetőleg egy halogénatomot képvisel. Az (I) általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol K jelentése ketál, tioketál, oxim vagy metiloxim formában blokkolt oxocsoport, A, B és R2 jelentése a fentiekben megadott, Rí jelentése megegyezik R, fenti jelentésével, de X II-C- általános képletű csoport helyett egy K, B-C- általános képletű csoportot tartalmaz, 1 R*3 jelentése azonos R3 fenti jelentésével, mimellett az esetleges hidroxilcsoport védett alakban van és R4 R4-el azonos jelentésű, mimellett az esetleges hidroxilcsoport védett alakben van, míg K, a fentiekben a K helyettesítőre megadott jelentésen túlmenően még jelenthet egy hidrogénatomot és egy védett hidroxilcsoportot, víz lehasítása céljából egy olyan dehidratálószer hatásának teszünk ki, amely a védett funkció(k) felszabadítására is képes és ezzel egyidejűleg kialakítjuk a 4(5)-helyzetű kettős kötést, a Ki helyettesítőben adott esetben jelen lévő hidroxilcsoportot oxidáljuk, majd egy így kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol R9, Rio, Rm és R,2 egyaránt egy-egy hidrogénatomot jelent, kívánt esetben a 16a-helyzetben a Streptomyces toyocaensis (DSM 40030) vagya 15ß-helyzetben a Streptomyces platensis (NRRL 2364) vagy a 6a-helyzetben a Nigrospora sphaerica (CBS 98469) vagy a 7a-helyzetben Neurospora crassa (ATCC 9278) mikroorganizmussal végzett mikrobiológiai hidroxilezésnek vetünk alá és a kapott (I) általános képletü hidroxilvegyületet, ahol az R,2 hidroxilcsoportot képvisel, kívánt esetben a hidroxilcsoportot hordozó helyzet vonatkozásában epimerizálunk, a hidroxilcsoportot kívánt esetben halogénatomra vagy alkilcsoportra kicseréljük, és/vagy kívánt esetben egy (I) általános képletű terméket egy tercier amin jelenlétében, —20°C és -j-40°C közötti hőmérsékleten hidroxil-amin-hidrokloriddal reagáltatunk, vagy egy kapott (I) általános képletű 17-etinil - vegyületet halogénezünk, vagy egy kapott 17-(3-hidroxi-alkil)-származékot oxidálunk. Az (T) általános képletű 11 ß-fenil-gondnok képletében A és B együtt egy -CH2- képletű csoportot vagy egy további vegyértékkötést jelent a 9-es és a 10-es szénatom között, X jelentése oxigénatom vagy hidroxi-imino-csoport, n értéke 0 vagy 1, R, jelentése hidrogénatom vagy 1—4, illetve n=l esetén 1—2 szénatomos alkilcsoport, r2 jelentése a- vagy ß-dlläsü metilcsoport, R3 és R4 jelentese a következő: amennyiben R2 a-metil-csoport: egyikük hidroxilcsoport, a másik-C=C-(l—4 szénatomos) alkil-csoport; és amennyiben R2 ß-metil-csoport; R3 jelentése hidroxilcsoport, R4 jelentése —C=C—Y általános képletű csoport, -(CH2)m-CH2-R7 vagy -CH=CH-(CH2)*-CH2-R7 általános képletű csoport, vagy R3 és R4 együtt (a) képletű csoport, Y jelentése hidrogén-, klór-, fluor-, 5 10 15 20 25 30 35 40 46 5C 55 60 65 2
