194902. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-dezoxi-antraciklinon-származékok előállítására
194902 E köztitermék 1 g tömegű részletét piridinborán-komplex alkalmazásával redukálva, majd bázissal kezelve, és végül fenil-diazometánnal észteresítve 0,7 g (bruttó hozam: 63%) cím szerinti vegyülethez jutunk. Tömegspektrum: molekulaion: m/z = 478. IR-spektrum (íilm): 3450cm"1 (OH), 1725cm'1 I pt»7TPr -if 3 rhfiri ill ‘H-NMR-spektrum (CDC13) delta: többek között 1,3 (d, J=4 Hz, CH3-CH), 3,85-3,9 (s, két OCH3), 5,1 (s, benzil CH2), 6,6 (s, aromás H), és 7,2-8,4 (m, kilenc aromás H.) 12. példa l,2,3,4,4a,5,12,12a-Oktahidro-2-( 1-hidroxi-etil)-2-hidroxi-6,ll-dimetoxi-12-oxo-naftacén (XIII általános képlet, ahol R jelentése hidrogénatom ) A 6. példában leírt módon járunk el, és 0,44 g, a 11. példában leírt módon előállított l-(l,4-dimetoxi-i3-naítil-metil)-2-benziloxi-karbonil-4- ( 1 - hidroxi-etil) -4-hidroxi-ciklohexánt 4-dimetil-amino-piridin és piridin jelenlétében ecetsav-anhidriddel kezelünk. A megfelelő acetátot a benzilcsoport eltávolítása céljából 10%-os csontszenes palládium jelenlétében ciklohexénnel kezeljük. Az így kapott savat trifluor-ecetsav-anhidrid_és trifluor-ecetsav elegyével 0°C hőmérsékleten gyűrűbe zárjuk, és végül az O-acetil-védőcsoportot nátrium-metilát segítségével hasítjuk le. Ily módon, szilikagél oszlopon végzett kromatográfiás tisztítás után 0,225 g (bruttó hozam: 66%) cím szerinti vegyületet kapunk. IR-spektrum (film): 3450cm'1 (OH), 1675cm1 (benzil-keton). ‘H-NMR-spektrum (CDC13) delta: többek között 1,3 (d, J=4 Hz,CH3-CH), 1,6-3,5 (m,3H) 3,85 (s, OCH3), 3,90 (s, OCH3), 7,2-8,4 (m, négy aromás H). 13. példa l,2,3,4,4a,5,12,I2a-Oktahidro-2-acetil-2-hidroxi-6,11 -dimetoxi-12-oxo-naftacén 0,1 g, a 12. példában leírt módon előállított 1,2,3,4,4a,5,12,12a-oktahidro-2- ( 1 - hidroxi-etil)-2-hidroxi-6,l 1-dimetoxi- 12-oxo-naftacén benzolos oldatát 1 g ezüst-karbonáttal forraljuk. Utána a szervetlen szilárd részeket kiszűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 0,1 g cím szerinti vegyületet kapunk. IR-spektrum (film): 3460cm^ (OH), 1710crn' (keton-karbonil), 1680 cm-1 (benzil-keton). 'H-NMR-spektrum (CDC13) delta: többek között 2,4 (s, CH3CO), 3,85 (s, OCH3), 3,90 (s, OCH3), 7,2-8,4 (m, négy aromás H). 14. példa 4-Demetoxi-6,7-didezoxi-daunomicinon (XIV általános képlet, ahol R jelentése hidrogénatom) A 8. példában leírt módon járunk el, és 0,1 g, a 13. példában leírt módon előállított l,2,3,4,4a,5,12,12a-oktahidro-2-acetil-2-hidroxi-6,11-dimetoxi-12-oxo-naftacén 3 ml nitro-benzollal készült oldatát éjszakán át szobahőmérsékleten 0,25 g alumínium-trikloriddal 6 9 reagáltatjuk. A nyersterméket szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, ily módon 0,055 g (hozam: 63%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 203-204°C. 15. példa 4-Demetoxi-6-dezoxi-daunomicinon (I általános képlet, R=H) 0,5 g, a 14. példa szerint előállított 4-demetoxi-6,V-didezoxi-daunomicin 50 ml benzolban készített oldatát visszafolyató hőmérsékleten 4 óra hosszat 1,2 ml etilén-glikollal reagáltatjuk, 0,045 g p-toluol szulfonsav jelenlétében. A megfelelő 13-ketál-származékot kapjuk 0,4 g mennyiségben, mely közvetlenül a lehűtött reakcióelegyből kikristályosodik. Ezt a vegyületet 250 ml széntetrakloridban oldjuk és 3,2 g bróm 32 ml széntetrakloridban készített oldatából 2 ml-t adunk hozzá, 45°C hőmérsékleten tartjuk 6 óra hosszat, 0,46 g 2,2’-azo-bisz-izobutironitril jelenlétében. A lehűtött reakcióelegyet 1 N vizes nátrium-hidroxid oldattal extraháljuk és az elszíneződött vizes fázis pH-ját 8,5-re beállítjuk, majd kloroformmal extraháljuk. A szerves extraktumokat kis térfogatra bepároljuk, így 0,11 g kristályos 4-demetoxi-6-dezoxi-13-ketál daunomicinont kapunk. Vékonyréteg-kromatográfiás rf-érték 0,21 (Merck F254 jelzésű szilikagél lemezen, futtató elegy: triklór-metán és aceton 9:1 térfogatarányú elegye). Tömegspektrum molekulaion m/e 396. 'H-NMR (CDC13) delta: 1,47 (s, 3H, 14-CH3) 1,53 (s, 1H, OH-9) 2,27 (ddd, 2H, H-8) J = = 14,5 Hz, 4,5 Hz, 6,0 Hz 3,02 (dd, 2H, H-10) J = 17,5 Hz 3,90 (d, 1H, OH-7) J= 10,5 Hz 4,09 (s, 4H, 0CH2CH20) 4,90 (dd, 1H, H-7) J=4,5, 6,0 Hz 7,85, 8,26 (m, 4H, aromás) 7.98 (s, 1H, H-6) 13,11 (s, 1H, OH-11 ) IR'(KBr): 1620 cm-1 kötött C=0 kinonkarbonil 1670 cm-1 szabad C=0 kinonkarbonil Végezetül a ketálcsoportot hidrolizáljuk vizes hidrogén-klorid oldattal acetonban (300 ml 0,25 N oldat) szobahőmérsékleten, 3 óra alatt. A cím szerinti vegyületet kapjuk. Vékonyréteg-kromatográfiás rf - érték 0,24 (Merck F254 jelzésű szilikagéMemezen, futtató elegy: kloroform és aceton 9:1 térfogatarányú elegye). Tömegspektrum (CDC13):2,42 (s, 3H,COCH3 2.98 (d, 1H, Ho*-10, Jgem 17,9 Hz) 3,13 (d, 1H, Hc-10, Jgém 17,9 Hz) 4,07 (d, OH-7, J=10 Hz) 4,46 (s, OH-9) 4,93 (m, He*„-7, J=10 Hz D20) adagolás után Wh=8 (Hz) 7,99 (s, H-6) 13,07 (s, OH-11). 16. példa 6,7- Didezoxi-daunomicinon 2,77 g 6. példa szerint előállított 1,2,3,4,4a, 5,12,12a-oktahidro-2- ( l-hidroxi-6,7,11-trimetoxi-12-oxanaftacént (XIII, R=OCH3) 160 ml dioxánban oldunk és 8,47 g 2,2’dimetoxi-pro-10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
