194902. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-dezoxi-antraciklinon-származékok előállítására
194902 pánnal reagáltatunk, 0,07 g p-toluolszulfonsav jelenlétében, szobahőmérsékleten, 3,5 óra hosszat. Az oldatot vízzel hígítjuk és metilénkloriddal extraháljuk, így az oldószer bepárlása után 2,93 g szilárd anyagot kapunk. A maradékot 100 ml acetonitrilben oldjuk, 0?C-ra hűtjük és 9,87 g cérium-ammónium-nitrát 30 ml vízben készített oldatát adjuk hozzá. 30 perces állás után 200 ml vizet adunk a reakcióelegyhez és diklór-metánnal alaposan extraháljuk. A szerves réteget Na2S203 5%-os vizes oldattal, majd vízzel mossuk, nátrium-szulíát felett szántjüiT és betöményítjük. A szilárd anyagot szilikagélen kromatografálva 1,08 g (hozam 36%) 6,7 didezoxi-13-dihidro -9,13-izopropilidén-daunomicinont kapunk, op. *135-138°C (bomlás): Tómegspektrum molekulaion m/2 408; 'H-NMR (CDCI3) többek között delta 1,45, 1,39, 1,24 (s, 6H), 4,04 (s, 3H, OCH3), 4,07, 4,16 (q, J=6,4 Hz, 1H, CH-CH3), 7,54-7,57 (s, 1H, 6-H), 7,35-7,79 (m, 3H), 12,92 (s, 1H, 11-OH). A tisztított terméket 0°C-on 50 ml 90%-os trifluor-metil-ecetsavval reagáltatjuk, 2 óra hosszat. Az oldatot szilárd nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük és metilén-kloriddal extraháljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot 20 ml dimetil-szulfoxidban oldjuk. 4 ml trietilamint és 1,5 g trietilamin. S03 komplex 5 ml dimetilszulfoxidban készített oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 40 percig szobahőmérsékleten keverjük, 1 N sósav-oldatba öntjük és diklóretánnal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-hidrogén-karbonáttal telített vizes oldattal, majd vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk, így a XIV képletű vegyületet kapjuk, R= =OCH3 (0,72 g, hozam 80%). Olvadáspont: 149-151 °C (bomlás) ; Tömegspektrum molekulaion m (2 366); 'H-NMR spektrum (CDC13) delta többek között 1,8-2,2 (m, 2H, 8-CH2), 2,37 (s, 3H, COCH3), 2,8-3,4 (m, 4H, 10-CH2), 4,04 (s, 3H, OCH3), 7,35 (dd, J=1,0,8,0 Hz, 1H, 3-H),7,58 (s, 1H, 6-H) 7,72 (t, J=8,0 Hz, 1H, 2-H), 7,97 (dd, J= 1,0 8,0 Hz, 1H, 1-H)/, 12,90 (s, 1H, 11- -OH) UV és látható spektrum: 228, 261, 394, 412 nm. 17. példa 6-DeZoxi-daunomicinon (I általános képlet, R=OCH3) 0,6 g XIV általános képletű vegyületet (R=OCH3) a 9. példa szerinti eljárást követve I általános képletű vegyületté alakítunk (R= =OCH3). (0,210 g, hozam 33%). Olvadáspont 268-270°C; Tömegspektrum molekulaion 382; 'H-NMR spektrum (CDC13) delta: többek között: 2,3 (m, 2H, 8-CH2), 2,42 (s, 3H, COCH3), 3,00 (d, J=18 Hz, 1H, 10-Ha,), 3,15 (d, J= = 18,0 Hz, 1H, 10-He*„), 4,06 (s, 3H, OCH3), 11 4,96 (m, 1H, 7-H>, 7,40 (d, H=8,0 Hz, 1H", 3- -H), 7,80 (t, H=8,0 Hz, 1H, 2-H), 7,96 (s, 1H, 6-H), 8,04 (d, J=8,0 Hz, 1H, 1-H). SZABADALMI IGÉNYPONT Eljárás az (I) általános képletű, ahol R jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy rövidszénláncú alkoxicsoport, 6-dezoxi-antraciklinon-származékok előállítására, azzal jellemezve, hogy a (II) képletű 1,2,3,6-tetrahidro-ftálsav-dimetil-észtert ón-tetraklorid jelenlétében ecetsav-anhidriddel reagáltatjuk, majd a kapott terméket enyhe körülmények között bázissal vagy savval kezeljük és így a (III) képletű 1,2,3,6- -tetrahidro-4-acetil-ftálsav-dimetil-észtert állítjuk elő; ezután a (III) képletű vegyületet tozil-hidrazinnal reagáltatva a megfelelő (IV) képletű 1,2,3,6- -tetrahidro-4- ( 1 -tozil-hidrazono-etil) -ftálsav-dimetil-észterhez jutunk; amelyet ezt követően katechol-borán-komplex segítségével redukálunk, majd a kapott terméket nátrium-acetáttal kezelve átrendezést hajtunk végre, amelynek során az endociklusos kettőskötést exociklusos helyzetbe kerül, és így az (V) képletű l,2-bisz(metoxi-karbonil)-4-etilidén-ciklohexánhoz jutunk; amelyet kálium-permanganáttal oxidálunk és a kapott, megfelelő alfa-hidroxi-ketont ezután katalitikus mennyiségű p-toluol-szulfonsav jelenlétében etilén-glikollal reagáltatjuk, és ily módon a (VI) képletű 2-metoxi-5- (2-metil-dioxolán-2-il) -6-oxa-biciklo [3.2.1J oktán-7-on hoz jutunk; ezt kővetően a (VI) képletű vegyületet vízmentes tetrahidrofuránban, —78°C hőmérsékleten, 1 órás reakcióidővel egy (VIII) általános képletű, ahol R jelentése a fenti, lítium-származékkal kondenzáltatunk; ezután az így kapott (IX) általános képletű vegyület laktongyűrűjét metanolízis útján felnyitjuk, és ezzel egyidejűleg a dioxolángyűrűs formában védett oxocsoportról a védőcsoportot savas kezeléssel lehasítjuk, és ezáltal a (X) általános képletű, ahol R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, vegyületet állítjuk elő; utána a (X) általános képletű vegyület oxocsoportját trifluor-ecetsav jelenlétében piridin-borán-komplex segítségével redukáljuk, és a metoxi-karbonilcsoportot fenil-diazometán segítségével alakítjuk benziloxi-karbonilcsoporttá, és így a (XI) általános képletű vegyülethez jutunk; utána a (XI) általános képletű, ahol R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, vegyület hidroxilcsoportjait észteresítjük, és a benziloxi-karbonilcsoportot szabad karboxilcsoporttá alakítjuk, mégpedig oly módon, hogy e vegyületet piridinben, 4-dimetil-amino-piridin jelenlétében ecetsav-anhidriddel kezeljük, majd csontszenes palládium katalizátor jelenlétében ciklohexénnel forraljuk, és így a (XII) általános képletű, ahol 12 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
