194901. lajstromszámú szabadalom • Eljárás flavanon származékok gentamicin-sóinak és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
194901 dék formájában kiválik, op.: 199-201 °C. Közbenső termékként 33 g 6-hidroxi-4’-meto^i-flavanon és 2,5-dihidroxi-(4-metoxi-benzilidén)-acetofenon keletkezik. Hasonló módon állíthatók elő a megfelelő aldehidek alkalmazásával az alábbi vegyületek: 6-hidroxi-3’,4\5’-trimetoxi-3- (3,4,5-trimetoxi-benzilidén)-flavanon, op.: 168-170°C; 4’-acetamido-3- (4-acetamido-benzilidén) -6- -hidroxi-flavanon, op.: 205°C; 3’,4’-diklór-3- (3,4-diklór-benzilidén) -6-hidroxi-flavanon, op.: 228-230°C; 2. példa 6-Hidroxi-4’-metoxi-3- (4-metoxi-benzilidén)-flavanon előállítása 27 g 6-hidroxi-4’-metoxi-flavanon és 13,6 g ánizsaldehid 1400 ml etanollal készült, forró oldatát hidrogén-kloriddal'telítjük, 3 óra leforgása alatt lehűlni hagyjuk, majd víz hozzáadásával kicsapjuk a cím szerinti vegyületet, op.: 199-201°C. Hozam: 35 g. Hasonló módon állíthatók elő az 1. példában megadott vegyületek a megfelelő 6-hidroxi-flavanon-származékok és a megfelelő aldehidek reakciója utján. 3. példa 6-Hidroxi-4’-metoxi-3- (4-metoxi-benzilidén)-flavanon előállítása 2,7 g 2,5-dihidroxi-4-(metoxi-benzilidén)-acetofenon, 1,36 g ánizsaldehid és 5 ml piperidin elegyét egy órán át 100°C hőmérsékleten melegítjük, utána lehűtjük, és vízzel elegyítjük. A cím szerinti termék csapadék formájában kiválik, op.: 199-201°C. Hozam: 3,5 g 4. példa 6-Hidroxi-4’-metoxi-3- (4-metoxi-benzilidén) -flavanon-6-foszforsav-észter-dinátriumsó előállítása 38,8 g 6-hidroxi-4’-metoxi-3- (4-metoxi-benzilidén)-flavanon 300 ml piridinnel készült oldatát keverés közben, 10-15°C hőmérsékleten 100 ml foszfor-triklorid-oxid 500 ml piridinnel készült oldatához csepegtetjük. Ezután 2 órán át 20°C hőmérsékleten keverjük, majd a keveréket 7 liter híg sósavba öntjük, az oldatot betöményítjük, víz és etil-acetát hozzáadásával feldolgozzuk, a szerves kivonatot ismét vízzel keverjük, a pH értékét nátrium-hidroxid hozzáadásával 6-ra állítjuk, és bepároljuk. így a cím szerinti vegyülethez jutunk. Hozam: 38- g ‘H-NMR (DMSO + CF3C02D): 3,73(s), 3,81 (s), 6,7(s), 6,9-7 (m) és 8,01 (s) ppm (s=szingulett; m=multiplett). Hasonló módon állítottuk elő az alábbi vegyületeket 3-benzilidén-6-hidroxi-flavanon-6-foszforsav-észter, op.: 90-92°C; 6-hidroxi-3’,4’,5’-trimetoxi-3- (3,4,5-trimetoxi-benzilidénj-flavanon-foszforsav-észter, op.: 153-155°C; 7 3’,4’-diklór-3- (3,4-diklór-benzilidén) -6-hidroxi-flavanon-6-foszforsav-észter, op.: 128- 130°C; 5. példa 6-Hidroxi-4’-metoxi-3- (4-metoxi-benzilidén) -flavanon-6-foszforsav-észter előállítása 3.88 g 6-hidroxi-4’-metoxi-3- (4-metoxi-benzilidén)-flavanon 40 ml piridinnel készült oldatát-25°C hőmérsékleten elegyítjük 20 ml térfogatú olyan oldattal, amely 14 g foszforsav-dibenzil-észter-kloridot éterben feloldva tartalmaz. A reakcióelegyet egy órán ‘át -25°C hőmérsékleten keverjük, majd 16 órán át -5°C hőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután jégre öntjük, sósav hozzáadásával 4-es pH-értékre állítjuk, éterrel extraháljuk, és a szerves kivonatot vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az éteres oldat lepárlási maradékát 200 ml metanolban feloldva 0,3 g 10%-os csontszenes palládium-katalizátor jelenlétében 20°C hőmérsékleten 100 kPa nyomáson a gázfelvétel megszűnéséig hidrogénezzük, utána a katalizátort kiszűrjük, s a szűrletet bepárolva jutunk a cím szerinti vegyülethez. Hozam: 3,5 g. 6. példa 6-Hidroxi-4’-metoxi-3- (4-metoxi-benzilidén) -flavanon-6-foszforsav-észter előállítása 3.88 g 6-hidroxi-4’-metoxi-3-(4-metoxi - -benz Üdén)-flavanon, 34 g foszforsav-monobenzil-észter, 19 g dimetil-formamid-klorid és 150 ml piridin keverékét 2 órán át 20°C hőmérsékleten keverjük, utána 16 órán át 20°C hőmérsékleten állni hagyjuk, majd az 5. példában leírt módon feldolgozzuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk, amely az 5. példában leírt termékkel azonos. Hozam: 3,2 g. 7. példa 6-Hidroxi-4’-metoxi-3- (4-metoxi-benzilidén) -flavanon-6-foszforsav-észter előállítása 2 ml vízmentes foszforsav, 17 ml acetonitril és 5 ml trietil-amin elegyét -20°C hőmérsékletre hütjük, hozzáadjuk a 3,6 ml etil- (klór-formíát) 4 ml acçtonitrilel készült oldatát, és az így kapott elegyet 15 percig keverjük, majd keverés közben hozzáadjuk 3,88 g 6-hidroxi-4’-metoxi-3- (4-metoxi-benzilidén) -flavanon, 12 ml acetonitril és 4,8 ml trietil-amin elegyét, s utána a gázfejlődés megszűnése után még további egy órán át forraljuk. A feldolgozást az 5. példában leírt módon végezve a cím szerinti, azaz az 5. példában leírt vegyülethez jutunk. Hozam: 3,4 g 8. példa 6-Hidroxi-4’-metoxi-3- (4-metoxi-benzilidén) -flavanon-6-foszforsav-észter előállítása 9,4 g foszfor-triklorid-oxid (foszfor-oxi-klorid) és 10,2 g 85%-os foszforsav kölcsön8 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
