194901. lajstromszámú szabadalom • Eljárás flavanon származékok gentamicin-sóinak és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
9 194901 hatásából kapott monóklór-foszforsav éteres oldatát — 10°C hőmérsékleten 3,88 g 6-hidroxi-4’-metoxi-3- (4-metoxi-benzilidén) -flavanon 20 ml piridinnel készült oldatához adagoljuk, majd az elegyet 15 órán át állni hagyjuk, és 5 utána az 5. példában leírt módon feldolgozzuk. így a cím szerinti, azaz az 5. példában leírt vegyülettel azonos termékhez jutunk. Hozam: 3,0 g s 10 9. példa 1 mól gentamicint és körülbelül 4 mól 6- -hidroxi-4’-metoxi-3- (4-metoxi-benzilidén) - -flavanon-6-foszforsav-észtert tartalmazó só („G só”) előállítása 15 6-Hidroxi-4’-metoxi-3- (4-metoxi-benzilidén) -fi avanon-6-foszforsav-észter-dinátriumsó 4. példa szerint előállított oldatát keverés közben 17,6 g gentamicin-szulfát 200 ml vízzel készült oldatával elegyítjük. Az így kapott 20 sót, amelynek összetétele körülbelül megfelel az 1 mól gentamicin (4 mól 6-hidroxi-4’-metoxi-3-) 4-metoxi-benzilidén (-flavanon-6-foszforsav-észter aránynak („G só"), szűrjük és megszárítjuk. Hozam: 52 g ^5 IR, cm'1: 1615, 1520, 1490, 1270, 1190, 1180, 1040. Hasonló módon állítjuk elő a 4. példában megadott többi foszforsav-észter gentamicin-sóját, így például a 3-benzilidén-6-hidroxi- 30 -flavanon-6-foszforsav-észter gentamicin-sóját. IR, cm*1: 1670, 1620, 1490, 1070, 980, 920. Hasonló módon állítjuk elő továbbá a 6- -hidroxi-3’,4’,5’-trimetoxi-3- (3,4,5-trimetoxi- 35 -benzilidén) -f la van on-6-foszforsav-észter gentamicin-sóját. IR cm-1: 1590, 1510, 1490, 1250, 1135. „C" példa 40 Kapszulák előállítása 10 kg „G sót" (lásd a 9. példát) a szokásos módon keményzselatin-kapszulákba töltünk úgy, hogy minden egyes kapszula 165 mg gentamicin-bázíssal egyenértékű hatóanyagot tar- 45 talmazzon. „D” példa Injekciós készítmény előállítása 1 kg „G sót" finom szemcseméretre mikro- 50 nizálunk, utána 30 liter szézámolajban szuszpendáljuk, és ampullákba töltjük, amelyeket steril körülmények között lezárunk. Minden egyes ampulla 10 (40, 80, 120) mg gentamicin-bázissal egyenértékű hatóanyagot tartalmaz. 55 „E" példa Implantátum előállítása 1,05 g mikronizált „G sót” (ez megfelel 0,2 g gentamicinnek) 8,5 g szilikonkaucsuk-monomerrel (Medical Grade Silastic 382, Dow Corning) keverünk, 2 csepp polimerizáló katalizátort adunk hozzá, ismét keverjük, és 20 mm átmérőjű, 1 mm vastagságú, köralakú lemezekké alakítjuk. Minden egyes lemez 6 mg gentamicin-bázist tartalmaz. „F" példa Fibrin-antibiotikum-gél előállítása 4-NIH-egység brombint (kereskedelmi forgalomban) lévő készítmény) 1 ml aprotinin-kalcium-oldatba (kereskedelmi forgalomban lévő készítmény; 3000 KIE/ml aprotinin oldva 40 mmól/liter koncentrációjú kalcium-klorid-oldatban) oldunk, az oldatot 37°C-ra melegítjük, 20 m^gentamicin-bázissal egyenértékű mennyiségű „G sót" adunk hozzá, majd azonos mennyiségű, előzőleg 37°C hőmérsékletre felmelegített „fabrinragasztóval" keverjük (kereskedelmi forgalomban lévő készítmény; előállítása emberi donor-plazma hideg kicsapásával történik; tárolása -18°C-on vagy alacsonyabb hőmérsékleten történik; az oldat 1 ml térfogata átlagosan 90 mg trombinnal kicsapható fehérjét tartalmaz, az oldat összes fehérjetartalma körülbelül 10 súlyszázalék; a tervezett felhasználás előtt körülbelül 20- -30 perccel felolvasztjuk). E keveréket rozsdamentes acélból készült hüvelyekben (amelyek belső átmérője 6 m, magasság 10 mm) megdermedni hagyjuk (minden hüvely 1 ml keveréket tartalmaz). Az így képződött, hengeralakú gélt ezután a formából kitoljuk. 10 SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) általános képletű flavanon-származékok — az (I) általános képletben Ar jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosén 1-5 szénatomos alkilcsoporttaf, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal vagy 1-4 szénatomos acilamincsoporttal helyettesített fenilcsoport — foszforsavésztereinek gentamicinnel képzett sói előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (I) általános képletű ílavanon-származék foszforsavészterét gentamicinnel reagáltatjuk. 2. Eljárás gyógyszerkészítmények előnyösen implantátumok készítésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (I) általános képletű flavanon-származék foszforsavészterének gentamicinnel képzett sóját a szokásos hordozó-, vivő- és/vagy egyéb segédanyagokkal, előnyösen kalcium-trifoszfáttal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. 1 lap képletekkel 6
