194892. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új penem származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
194892 J.= 1,6 és 6,0 Hz, H-6), 4,27 (1H, dq, J = 6,0 és 6,3 Hz, CH3-CH), 4,51 (2H, s, CH2ft), 5,80 ( 1H, d, J = 1,6 Hz, H-5), 7,53 (4H, s, Ph) ppm, UV — hmax (H20): 250 és 330 nm. 2. példa (5R,6S)-6- [ (IR)-Hidroxi-etiI] -2- [4- (piridinio-metil )-fenil]-penem-3-karboxilát (2. vegyület) —40°C-on nitrogénatmoszférában 300 mg, az 1. példában ismertetett módon előállított (5R,6S) -6- [(ÍR) -terc-butil-dimetil-szililoxi-etilj -2- [4- (hidroxi-metil) -fenil] -penem-3-karbonsav-allilészter 16 ml, víztől és etanoltól mentes diklór-metánnal készült oldatához 1,4 ml piridint és 0,8 ml trifluor-metánszulfonsavanhidridet, majd 30 perc elteltével 10 ml 0,1 n vizes sósavoldatot adunk. Ezután a szerves fázist elválasztjuk, további mennyiségű 0,1 n sósavoldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott 410 mg maradékot feloldjuk 20 ml tetrahidrofuránban, majd a kapott oldathoz 1 ml ecetsavat és 1,6 g tetrabutil-ammónium-fluorid-trihidrátot adunk és az így kapott elegyet szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert eltávolítjuk, majd a maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, egymás után diklór-metánnal, diklór-metán és metil-cianid elegyével és végül metil-cianid és víz elegyével eluálva. így a cím szerinti vegyület allilészterét kapjuk 250 mg mennyiségben IR: vmax (KBr): 3400, 1780. 1705 cm"1; UV: Kmax (EtOH) : 256 és 336 pm. Ezt az anyagot feloldjuk tetrahidrofurán és diklór-metán 1 : 1 arányú elegyében, majd az oldatot argonatmoszférában keverjük és eközben 0,25 ml ecetsavat, 25 mg trifenil-foszfint és 25 mg tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládiumot adunk hozzá. 10 perces intervallumokban további mennyiségű katalizátort (4x x25 mg) adagolunk és a reakcióelegyet addig keverjük, míg a reakció befejeződik. Ezt vékonyréteg-kromatográfiásan, futtatószerként benzol, etil-acetát, ecetsav és víz 9 : 9 : 15:5 arányú elegyét használva állapítjuk meg. Vákuumban történő bepárlást követően a maradékot vízben oldjuk, majd fordított fázisú kromatográfiával tisztítjuk. Az utoljára eluálódó frakciók fagyasztva szárításakor 100 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. IR: vmoi (KBr) 3400, 1770, 1600 cm-1, NMR (200 MHz, D20): ô 1,29 (3H, d, J = 6,4 Hz, CHXH). 3,94 (1H, dd, J = 1,6 és 6,0 Hz, H-6), 4,24 ( 1 H, dq, J = 6,0 és 6,4 Hz, CH3QH), 5,74 (1H, d, J = 1,6 Hz, H-5), 5,80 (2H, s, CH2N), 7,43 (4H, m, Ph), 8,05 [2H, dd, J = 6,5 és 7,7 Hz, (XCI) képletű csoport], 8,55 [1H, t, J = 7,7 Hz, (XCII) képletű csoport] , 8,90 [2H, d, J = 6,5 Hz. (XCIII) képletű csoport] ppm; UV: Kmax (H20) : 254 és 330 nm. 3. példa (5R,6S)-6- [ (ÍR) -Hidroxi-etil] -2- [2- (piridi nio-metil)-fenil] -penem-3-karboxilát 11 9,45 g 2- (hidroxi-metil)-benzoesav-kaliumsó és 5 ml klór-aceton 100 ml vízmentes dimelil-formamiddal készült oldatát szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd etil-acetálot és vfzes nátrium-klorid-oldatot adunk hozzá. A szerves fázist ezután elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk, 10 g menynyiségben fehér por alakjában acetonil-2- (hidroxi-metil) -benzoátot kapva. Ebből az utóbbi vegyületből I g 20 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 2,32 ml terc-butil-difenil-szikl-kloridot és 0,864 g imidazolt adunk, majd c z így kapott reakcióelegyet 3 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet etil-acetát és vizes sósavoldat között megosztjuk. A szerves fázist szárítása után bepároljuk, majd a maradékot n-hexánban eldörzsöljük. így 0,94 g mennyiségben fehér csapadékként acetonil-2-(terc-butil-difenil-szililoxi-metil )-benzoátot kapunk. IR: \max (CHCI3) 1740 sh, 1725 cm-*; NMR (60 MHz, CDCU 1,15 (9H, s, SiBu'), 2,15 (3H, s, CH3), 4,70 (2H, s, CH2CO), 5,20 (2H, s, PhCH20), 7.2-8,2 ( 14H, m. Ar) ppm. 0,78 g acetonil-2- (tere - buti 1-difeniI-szililcxi-metil)-benzoát 25 ml acetonitri 1 lel készült eldatához 26,3 ml 0,1 n nátrium-hidroxid-oldat it adunk, majd az így kapott elegyet vákuumban térfogatának felére bepároljuk és a maradékhoz etil-acetátot adunk. Az ekkor kapott elegyet keverés közben híg sósavoldattal megsavanyítjuk, majd a szerves fázist elválasztj ik, kétszer vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A szilárd maradékot n-hexánban eldörzsöljük, majd kiszűrjük. így 0,54 g mennyiségben 130-132°C olvadáspontú fehér csapadékként 2- (terc-butiI-»tifenil-szíliloxi-metil) -benzoesavat kapunk. Ezt a terméket feloldjuk 30 ml, víztől és e'anoltól mentes diklór-metánban, majd a kapuit oldathoz 0,5 ml tionil-kloridot adunk. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 6 órán át keverjük, majd vákuumban kitszer benzolt párolunk le róla. így 2-(terc-bi util -difen il-szil iloxí-metil ) -ben zoií-klór időt kapunk, amelyet a kapott formában azonnal felhasználunk a következő lépésben. 0,7 g (3S) - [(IR)-terc-butil-dimetil-szililo:ei-etiI ] -1 - [ (alfa-trifenil-foszforanilidén)-al- Iroxi-karbon il-metil] -2-oxo-azetidinil-4-tiol-ezüstsó 25 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 0,55 g, az előző bekezdésben ismertetett módon előállított srvkloridot és 0,08 ml piridint, majd az így kepott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át reagálni hagyjuk. Ezután a reakci ielegyhez Celite márkanevű szűrőanyagot és al tívszenet adunk, majd a reakcióelegyet toví bbi IOpercen át keverjük, Celite márkanevű szűrőanyagon átszűrjük és ezt követően egymás után 4%-os vizes sósavoldattal, vizes nátri um-klorid-oldattal és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. Flash-kromatografálás eredményeképpen 0,8 g mennyiségben hab formájában (3S) - [ ( ÍR)-terc-butil-dimetil-szi 1 i 1 oxi-eti 1 ] - (4R)- [2 - (terc-butil-dife-12 7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
