194892. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új penem származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

194892

nil-szililoxi-metil) -fenil] -acetiltio-1- [ (alfa-trifenil-foszforanilidén).-aíliloxi-karbonil-metil] - -azetidin-2-ont kapunk.

IR: vmax (CHCI3) 1740, 1660, 1610 cm^.

Ezt a köztiterméket feloldjuk vízmentes xilolban, majd a kapott oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával 7 órán át forraljuk, katalitikus mennyiségű (20 mg) hidrokinon jelenlétében. A lehűtött reakcióelegyet átbocsátjuk szilícium-dioxiddal töltött oszlopon, 0,4 g mennyiségben (5R.6S) -6- [(ÍR) -terc-butil-dimetil-sziIiloxi-eti 1 ] -2- [2- (tere-buti!-diíenil-szililoxi-metil) - fenil] - penem-3-karbonsav-allilésztert kapva.

IR: vma, (film) 1790, 1710cm"'; NMR (60 MHz CDCI3) : ô 0,06 (6H, s, SiMe2), 0,8 (9H, s,'

SiBu'), 1,1 (9H, s, SiBu'), 1,25 (3H, d, J = = 6,5 Hz, CH3CH), 3,6 (1H, dd, J = 1,5 és

4,5 Hz, H-6), 4,3 (IH, m, CH3ÇH), 4,5 (2H, d, ÇH2CH=CH2), 4,7 (2H, s ArCH20), 4,9 (2H, m, CH=ÇH2), 5,5 (1H, d, J = 1,5 Hz, H-6), 5,7 (1H, m, CH2-Cjj=CH2), 7,1—7,7 (14H, m, Ar) ppm.

Az így kapott köztitermékből 400 mg 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához 0,7 ml ecetsavat és 500 mg tetrabutil-ammónium-fluorid-trihidrátot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet 5 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert vákuumban eltávolítjuk, majd a maradékot flash-kromatografálással (etil-acetát és ciklohexán elegyével) tisztítjuk. így 250 mg mennyiségben fehér hab formájában (5R,6S)-6- [( 1R)-terc-butil-dimetil-szililoxi-etil] -2- [2- (hidroxi-metil) -fenil ] -penem-3-karbonsav-allilésztert kapunk. ÍR: vm„ (film): 3400, 1790, 1705 cm'1; NMR (60 MHz, CDClj) : 6 0,05 (6H, s, SiMe2), 0,9 (9H, s, SiBu'), 1,25 (3H, d, CH3CH), 2,3 (1H, széles s, OH), 3,8 (1H, dd, J = 1,8 és 5 Hz, H-6), 4,3 (1H, m, CH3CH), 4,52 (2H, d, J = = 5 Hz, CH2CH=CH2), 4,65 (2H, s. ArCH2),

5,2 (2H, m, CH2=CH2), 5,5—5,9 (lH.m, CH2- -CH-CH2), 5,85 (IH, d, J = I,8 Hz, H-5), 7,2—7,8 (4H, m, Ar) ppm.

—60°C-on nitrogénatmoszférában az így kapott köztitermékből 100 mg 2 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatához 0,1 ml piridint és 0,1 ml trifluor-metánszulfonsavanhidridet adunk, majd az így kapott reakcióelegyet —40°C-on 15 percen át keverjük és ezután 4%-os sósavoldattal és nátrium-klorid-oldattal kvencseljük. Ezt követően a szerves fázist elválasztjuk, majd kétszer vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és bepároljuk. Az így kapott maradékot dietil-éterben eldörzsöljük, fehér kristályos csapadékként (5R,6S) -6- [ ( 1R) - terc-butil-dimetil-szililoxi-etil] -2- [2- (piridinio-metil) - fenil] -penem-3 - -karbonsav-allilészter-hidrokloridsót kapva. IR: vmax (KBr) 1795, 1705 cm"1; NMR (200 MHz,aceton d6l 45°C):ő 0,11 (6H, s, SiMe2), 0,91 (9H, s, SiBu'), 1,28 (3H, d, J =

=6,4 Hz, ÇH3CH), 4,07 (1H, m, H-6), 4,3— 4,4 (3H, m, OCFj2CH=CH2 és CH3CHJ, 5,10 és 5,18 (mindegyik 1H, m, CH=QH2), 5,68 (1H, m, CH2CH=CH2), 5,95 (IH, d, J =

13

8

= 1,7 Hz, H-5), 6,10 (2H, m, PhCH2N+), 7,4—7,8 (4H, m, Ph), 8,19 [2H, dd, J = 5,7 és 7,8 Hz, (XCI) képletü csoport], 8,72 [1H, t, J = 7,8 Hz, (XCII) képletü csoport], és

9.05 [2H, d, J = 5,7 Hz, (XCIII) képletü csoport] ppm.

Ezt a köztiterméket ezután tetrabutil-ammónium-fluoriddal, majd végül ecetsavból, trifenil-foszfinból és tetrakisz (trifenil-foszfin) palládiumból álló rendszerrel kezeljük, pontosan a 2. példában megadott körülmények között. így 25 mg mennyiségben a címadó vegyületet kapjuk. ÍR: \max (KBr) 3400, 1765,

1590 cm, UV = max (H20) 330 nm.

4. példa

Az előző példában ismertetett módon a kövei kező vegyületek állíthatók elő:

(5R,6S) -6- [ ( 1R) -hidroxi-etil] -2-{4- [ ( 1-metil-piperazinio-metil] -fenil}-penem-3-karboxilát (3 IR-spektrum (KBr): 3400, 1770 cm'1; (5R,6S) -6- [ ( 1 R) -hidroxi-etil] -2- [2- (N-metil-pirrolidinio-metil)-fenil]-penem - 3 - karb - ox)lát (5);

(5R,6S)-6- [ (ÍR)-hidroxi-etil] -2- [3-(N-metil-pirrolidínio-metil) - fenil]-penem - 3 - karb - oxilát (6) ; és

(5R,6S) -6- [ ( 1R) -hidroxi-etil] -2- [3-(N-metil-pirrolidinio-metil)-fenil] -penem-3-ka rboxitát (7).

5. példa

(5R,6S) -6- [ ( 1R)-Hidroxi-etil] -2- [ (N-metil-pirrolidinio) -acetoxi-metil] - penem-3-karb - oxilát (12. vegyület).

480 mg (5R,6Sj-6- [ ( 1R)-terc-butil-dimeti 1 - szi 1 i loxi-éti 1 ] -2- (hidroxi-metil) -penem-3- -kErbonsav-allilészter 15 ml vízmentes diklór-m dánnal készült oldatához egymás után hozzáadunk 790 mg trifenil-foszfint, 420 mg terc-bitil-difenil-szililoxi-ecetsavat és 0,475 ml dietil-azo-dikarboxilátot. Enyhén exoterm reakció megy végbe és gyorsan abbamarad. Az oldószert eltávolítjuk, majd a maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, 700 mg mennyiségben (5R,6S)-6-[( 1R)-terc-bi til-dimetil-szililoxi-etil] -2- [ (terc-butil-difenil szililoxi) -acetoxi-metil] -penem-3-karbonsav-allilésztert kapva. ÍR: \max (CHCI3): 1780, 1740, 1710 cm"1.

Ezt az anyagot feloldjuk 630 mg tetrabulil-ammónium-fluorid-trihidrát és 0,92 ml ecetsav 30 ml tetrahidrofuránnal készült oldatában, majd a reakcióelegyet 1 órán át állni hagyjuk. Ezután az oldószert eltávolítjuk, majd a maradékot szilikagél-kromatográfiával tisztítjuk. így 250 mg mennyiségben sárgás olaj formájában (5R,6S)-6-[( 1R)-terc-butil-dimetil-szililoxi-etil] -2- [ (hidroxi-metil) - -a’cetoxi-metil] -penem-3-karbonsav-allilészter kapunk. ÍR: \max (CHC13): 1785, 1745, 17(5 cm'1; NMR (60 MHz, CDC12): 0,1 (6H, s, SiMe2), 0,9 (9H, s, SiBu'), 1,25 (3H, d, J = = 6 Hz, ÇH3-CH), 3,70 (IH, dd, J = 1,5 és

4.5 Hz, H-6), 4,2 (3H, m, COCfj20 + CH3QH),

14

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65