194892. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új penem származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
9 194892 10 steril vízben, fiziológiás konyhasóoldatban, dextróz-oldatban vagy hagyományos intravénás folyadékokban vagy elektrolitokban van oldva. Felhasználhatók továbbá a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek antibakteriális ágensként profilaktikus, az.az megelőzésre szolgáló módon, például mint tisztító vagy felületi fertőtlenítő kompozíciók hatóanyagai. Az ilyen kompozíciók 0,2—l tömeg% hatóanyagot tartalmazhatnak oldva vagy szuszpendálva hagyományos közömbös vízmentes vagy vizes hordozóanyagban, továbbá mosással vagy permetezéssel használhatók fel. Felhasználhatók továbbá a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek állati takarmányokban adalékként is. A találmányt közelebbről a következő kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani. I. példa (5R,6S) -6- [(ÍR) -Hidroxi-éti 1 ] -2- [4- (N -metil-pirrolidino-metil) - fenil] -penem-3-karboxilát (1. vegyület) 1,6 g (3S) - [ ( 1R)-terc-butil-dimetil-szililoxi-etil] - [4-(terc-butil-difenil-szililoxi-metil ) - -fenil] -acetíltio-! - [ (aIfa-trifenil-foszforaniIidén)-alliloxi-karbonil-metil] -azetidin - 2 - on 16 ml vízmentes desztillált tetrahidrofuránnal készült oldatához 0,95 ml ecetsavat és l, 25 g tetrabutil-ammónium-íluorid-trihidrátot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 6 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert vákuumban eltávolítjuk, majd a maradékot megosztjuk híg vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és etil-acetát között. A szerves fázis maradékát szilícium-dioxidon kromatográfiásan tisztítva 1,0 g mennyiségben hab formájában (3S) - [ ( IR)-terc-buti 1-dímetil-sziIiloxi-etil] - (4R) - [4 - (hidroxi-metil)-fenil] -acetiltio-1- [ (alfa-triíenil-foszforanilidén)-alliloxi-karbonil-metil] -azetidin-2 - ont kapunk. Az így kapott köztitermék 30 ml toluollal készült oldatát visszafolyató hütő alkalmazásával 7 órán át forraljuk, majd az oldószert eltávolítjuk és a maradékot szilícium-dioxiddal töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát és ciklohexán elegyét használva. így 375 mg mennyiségben gyantás csapadék formájában (5R,6S)-6-[(ÍR) - -terc-butil-dimetil-szililoxi-etiI] -2- [4- (hidroxi-meti 1 )-fenil] - penem-3-karbonsav-allilésztert kapunk. ÍR: vmax (CH2CI2) 1790, 1710 cm'1; NMR (60 MHz, CDC13 + D20) = fi 0,08 (6H, s, SiMe2), 0,88 (9H, s, SiBu'), 1,28 (3H, d, J = 6 Hz, CH3-CH), 3,68 (1H, dd, J = 1,5 és 6 Hz, H-6), 4,2 (1H, m; CH3CH), 4,5—4,7 (4H, m, ArCH2 + C02ÇiJ2), 5,2 és 5,35 (2H, mindegyik m, =CH2),5,65 (lH,d,J = 1,5 Hz, H-5) ,5,9 ( 1H,m,CH2CH=CH2),7—7,5 (4H, m, Ar) ppm. Az így kapott köztitermékből 255 mg 10 ml, víztől és etanoltól mentes diklór-metánnal 6 készült oldatát argongázatmoszférában —50°C-ra lehűtjük, majd az itt megadott sorrendben 0,25 ml N - metil - pirrolidont és 0,125 ml trifluor-metán-szulfonsavanhidridet adunk hozzá. A reakcióelegy hőmérsékletét ezután —20°C-ra emelkedni hagyjuk, majd 20 perc elteltével 0,1 mólos vizes sósavoldattal kvencseljük (nagy mennyiségű ilyen oldatot adunk hozzá egyszerre hirtelen). A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etil-acetát és dietil-éter elegyében eldörzsöljük, 150 mg mennyiségben por Tormájában (5R,6S)- [(ÍR)-terc-butil-dimetil-szilíloxi-etil] -2- [4- (N-metil-pirrolidinio-metil) - fenil] -penem-3-karbonsav-allilésztert kapva. IR: vmax (CHCI3 film) 1785, 1710 cm'1. Az így kapott köztiterméket 9 ml tetrahidrofuránnal felvesszük, majd az oldathoz 0,18 ml ecetsavat és 0,3 g tetrabutil-ammónium-fluorid-trihidrátot adunk. A tiszta oldatot 30 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd bepároljuk és szilikagélből álló, diklórmetánnal töltött oszlopra Telvisszük. Az ammóniumsókat diklór-metán és metil-cianid elegyével végzett gradiens-eluálással eltávolítjuk, majd a terméket vizes metil-cianiddal eluáljuk. A terméktartalmű frakciók elegyéhez nátrium-kloridot adunk, majd az elvált vizes fázist kétszer friss metihcianiddal eluáljuk. A metil-cianidos fázist és extraktumokat összegyűjtjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk, az (5R,6S) -6- [( 1R)hidroxi-etil] -2- [4- (N-metil-N-pirrolidinio - metil) - fenil] - penem-3:karbonsav-allilészter sóit (klorid, acetát) kapva 90 mg mennyiségben. IR: vmax (film): 3400—3200, 1785, •710 cm'1. Ennek a köztiterméknek tetrahídrofurán és diklór-metán 1 : 1 térfogatarányú elegyéből 5 ml-rel készült oldatához az itt megadott sor-endben 0,03 ml ecetsavat, 9 mg trifenil-íosz*int és 9 mg tetrakisz(trifenil-foszfin)-palláiiumot adunk. 10 percen át tartó keverést követően az ecetsav, a trifenil-foszfin és a katalizátor adagolását megismételjük, további 15 sere elteltével az oldószereket vákuumban ■ 'Itávolítjuk. A maradékot ionmentesített vízben oldjuk, majd fordított fázisú kromatogáfiáváI (LiChroprep RP-18, a Merck cég 'érméké) tisztítjuk, először vízzel, ezután víz és metil-ciánid 95 : 5 és 1 : 1 közötti arányú gradiensével és végül víz, metil-cián és etanol 4 : 6 : 1 arányú elegyével eluálva. A megfelelő frakciókat (vékonyréteg-kromatográfiásan rzilícium-dioxidon, futtatószerként izopropanol, víz és ecetsav 5:1:1 arányú elegyét használva lassan mozgó foltot keresünk) összeöntjük, majd fagyasztva szárítjuk. így ^0 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet 1 apjuk. IR: vmax (KBr) 3400, 1770, 1620 cmH; NMR (200 MHz, D20): fi 1,31 (3H, d, J = — 6,3 Hz, CH3CH), 2,23 [4H, m, (LXXXIX) lépletű csoport], 2,95 (3H, s, CH3ft), 3,3—3,7 [4H, m, (XC) képletéi csoport], 4,00 (1H, dd, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
