194891. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-(triszubsztituált-metil)-penicillánsav- és származékaik előállítására
194891 Az aktivitást az adott dózis esetében túlélő állatok számának százalékában vagy PD50 (az a dózis, amely a fertőzött állatok 50%-át védi meg) értékben határoztuk meg. A találmány szerinti eljárással előállított (II) általános képletű vegyületek azon tulajdonsága, hogy megnövelik a béta-laktám antibiotikumok hatásosságát béta-laktamázt termelő baktériumokkal szemben, lehetővé teszi, hogy ezeket béta-laktám antibiotikumokkal kombinálva emlősök és különösen ember baktériumos fertőzésének kezelésére alkalmazzuk. A baktériumos fertőzés kezelésére a találmány szerinti eljárással előállított (II) általános képletű vegyületet a béta-laktám antibiotikumokkal keverve adagolhatjuk, és így a két hatóanyagot szimultán juttathatjuk a szervezetbe. Más esetben a találmány szerinti eljárással előállított (II) általános képletű vegyületet, mint külön hatóanyagot adagolhatjuk a béta-laktámmal végzett kezelés során. Bizonyos esetekben a kezelt egyedet a találmány szerinti eljárással előállított (II) általános képletű vegyülettel előnyösen a béta-laktámmal végzett kezelés megkezdéseként, előzetesen kezeljük. Amennyiben a találmány szerinti eljárással előállított (II) általános képletű vegyületet, ahol az általános képletben R1 jelentése hidrogénatom a béta-laktám antibiotikum hatásnövelésére alkalmazzuk, a találmány szerinti eljárással előállított vegyület és a béta-laktám antibiotikum keverékét alkalmazzuk, előnyösen a szokásosan alkalmazott gyógyszerészeti hordozóanyagokkal vagy higítóanyagokkal készült készítmény formájában. A gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagot tartalmazó gyógyszerészeti készítmény a béta-laktám antibiotikumot és/ /vagy a találmány szerinti eljárással előállított (II) általános képletű vegyületet általában körülbelül 5—80 súly% mennyiségben tartalmazza. Amennyiben a találmány szerinti eljárással előállított (II) általános képletű vegyületet egy más béta-laktám antibiotikummal kombinációban alkalmazzuk, a vegyületek orálisan vagy parenterálisan, például intramuszkulárisan, szubkután vagy intraperitoneálisan adagolhatok. Azonban a kezelőorvos minden esetben meghatározza, milyen dózist kell alkalmazni emberek kezelése esetében. A (II) általános képletű vegyület, ahol R1 jelentése hidrogénatom, aminek jelentése a fentiekben megadott, és a béta-laktám antibiotikum napi dózisának aránya általában körülbelül 1:3 és 3:1 súlyarány közötti. Ezen túlmenően, amennyiben a (II) általános képletű vegyietet béta-laktám antibiotikummal kombinációban alkalmazzuk, az egyes komponensek normális napi dózisa orális adagolás esetében körülbelül 10—200 mg/kg testsúly, parenterális adagolás esetében körülbelül 10—40 mg/kg testsúly. Ezek a napi dózisok rendszerint megosztottan alkalmazandók. Néhány esetben a kezelőorvos meghatároz11 hatja, amikor ezeken kívüli dózis alkalmazása is szükséges. Mint a szakirodalomban járatos szakemberek előtt ez ismert, bizonyos béta-laktám vegyületek orális és parenterális adagolás esetén is aktívak, míg mások csak parenterális adagolás esetében. Amennyiben a találmány szerinti eljárással előállított (II) általános képletű vegyületeket olyan béta-laktám antibiotikummal alkalmazzuk szimultán (azaz keverve), parenterális adagolásra alkalmas kombinált formált alakot kell készíteni. Amennyiben a találmány szerinti eljárással előállított (II) általános képletű vegyületet olyan béta-laktámmal alkalmazzuk szimultán (azaz keverve), amely orális vagy parenterális adagolás esetében is aktív, akkor orális vagy parenterális adagolásra alkalmas kombinált formált alakot kell készíteni. Ugyancsak lehetséges a találmány szerinti eljárással élőállított (II) általános képletű vegyületből készült formált alak orális adagolása, miközben a béta-laktám antibiotikumot parenterálisan adagoljuk, valamint lehetséges a találmány szerinti eljárással előállított (II) általános képletű vegyületből készült formált alakot parenterálisan adagoljuk, miközben a béta-laktám antibiotikumot orálisan juttatjuk a kezelt egyedbe. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk. A találmány szerinti eljárás nem limitált az alább bemutatott példákra. A proton és 13: magmágneses rezonancia spektrumokat 60, 90, 250 vagy 300 MHz mellett vettük el deuterokloroformos (CDCI3), nehézvizes (D20), perdeute rált acetonos (CD3COCD2), vagy perdeutero-dimetil-szulfoxidos (DMSO-d6) oldatban és a kémiai eltolódást ppm értékben adjuk meg a tetrametil-szilánra vonatkoztatva. Az alábbi rövidítéseket alkalmazzuk; s, szinglett; d, dublett; dd, kétszeres dublett; t, triplett; q, qvartett; m, multiplett; b, széles jel. 1. Példa A. J,0 6-alfa-hidroxi-penicillánsav 25 ml diklórmetánban készült elegyéhez 50 mg diizopropil-karbodiimidet és 0,5 ml 2,2,2-triklór-etanolt adunk, majd a reakcióelegyet éjszakán át keverjük. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a nyers terméket szilikagélen, oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk, 2,2,2-triklór-etil-6-al fa-hid roxi-pen ici 1 lanátot kapunk. B. 1,0 6-alfa-hidroxi-penicillánsav 50 ml dioxánban készült elegyéhez 0,5 ml p-toluolszulfonsavat és 0,4 g dihidropiránt adunk és a reakcióelegyet 50°C-ra melegítjük, majd éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert elpárologtatjuk és a terméket szilikagélen oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk. 2-tetrahidro-piranil-6-alfa-hidroxi-penicillinátot kapunk. 2. Példa Benzil-6-oxo-penicillanát 1,8 ml (0,025 mmól) dimetil-szulfoxid 2 ml diklórmetánban készült oldatához 12 7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
