194891. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-(triszubsztituált-metil)-penicillánsav- és származékaik előállítására
194891 —60°C-on 2,12 ml (0,015 mól) trifluorecetsav anhidrid 5 ml diklórmetánban készült oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 20 percig —60°C-on keverjük, majd 350 mg (l,14mmól) benzil - 6 - alfa - hidroxi-penicillinát 5 ml diklórmetánban készült oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 60 percig —60°C-on keverjük, majd 0,5 ml trietil-amint adunk hozzá és a hűtőfürdőt eltávolítjuk. A hőmérsékletet 0°C-ra emeljük, és az elegyet jeges vízbe öntjük. A keveréket diklórmetánnal extraháljuk, a szerves fázist megszárítjuk, vákuumban kis térfogatra töményítjük, majd benzollal hígítjuk. Ezután az oldatot háromszor jeges vízzel mossuk, a benzolos fázist megszárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. 230 mg (67%) sárga kristályos terméket kapunk. Az 'H-NMR spektrum szerint (CDC13) a termék igen tiszta. 3. Példa Benzil-6-(/2-piridil/-hidroxi-metil)-penicillanát A. Benzil-6-bróm-6-(2-piridil)-hidroxi-me-til-penicillanát 9,0 (0,02 mmól) benzil-6,6-dibróm-penicillanát 200 ml frissen desztillált toluolban készült oldatát —78°C-ra hütjük és 9 ml 2 mólos pentános t-butil-lítium oldatot csepegtetünk hozzá. A keveréket 30 percig keverjük, majd 2,14 g (0,02 mól) 2-piridin-karboxaldehidet adunk hozzá. A keverést 40 percig folytatjuk, majd a reakciót ecetsav toluolos* oldatának becsepegtetésével leállítjuk. A reakcióelegyet egy órán át keverjük, majd a hűtőfürdőt eltávolítjuk és a hőmérsékletet —10°C-ra emeljük. Ezután az elegyet 200 ml toluollal hígítjuk és ötször vízzel mossuk. A szerves fázist megszárítjuk (MGS04) és 1 kg Florisilből készült oszlopra visszük. 2:1 toluol/etilacetát eiuenssel eluáljuk és a terméket tartalmazó frakciókat vákuumban bepároljuk. Barna szirupot kapunk, amelynek súlya 4,2 g, ezt alkalmazzuk a következő reakciólépésben kiindulási anyagként. B. Az A. pontban előállított barna szirup (4,2 g) 50 ml benzolban készült oldatához 2,65 g tributil-ónhidridet adunk. A reakcióelegyet 2 órán át visszafolyatás mellett forraljuk, majd további 1,65 g tributil-ónhidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet éjszakán át visszafolyatás mellett forraljuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot hexánnal mossuk és 500 g szilikagélből készült oszlopra visszük. 2:1 toluol/ etilacetát eiuenssel eluáljuk és 425 mg kívánt terméket kapunk. 'H-NMR (CDCl3) ppm (delta) r 1,35 (s, 3H), 1,7 (s, 3H), 4,0 (dd, 1H),4,5 (s, 1H), 5,1 (s, 2H), 5,2 (d, 1H), 5,4 (d, 1H), 7,0—7,8 (m, 3H), 8,5 (m, 1H). 13 4. Példa 6-(/2-Piridil/-hidroxi-metil)-penicillánsav • 1,1-dioxid A. Benzil-6-(/2-piridil/-hidroxl-metH)-l,l-dioxo-penicillanát 0,40 a benzil-6- (/2-piridil/-hidroxi-metil) - -penicillanát 5 ml diklórmetánban készült oldatához 0,20. g m-klór-penbenzoesavat adunk és az elegyet 1 óráig szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegy vékonyréteg-kromatográfiás analízis szerint kevés szulfoxidot tartalmaz. További 0,2 g m-klór-perbenzoesavat adunk az elegyhez és éjszakán át keverjük. A reakcióelegyet ezután diklórmetánnal hígítjuk telített nátrium-tioszulfát oldattal, vízzel, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk és vákuumban bepá■oljuk. A maradékot etilacetátban oldjuk, nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, vízzel, végül telített sóoldattal mossuk és megszánjuk (Na2S04). Az oldószert elpárologtatjuk és 330 mg kívánt benzilésztert kapunk. A barna olajos terméket szilikagélen oszlopkromatográfia segítségével, 11:9 etilacetát/ /hexán eluenst alkalmazva tisztítjuk és 60 mg sárga olajos anyagot kapunk. 'H-NMR(CDCl3)ppm-(delta): 1,25 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 4,1 (dd, 1H),4,5 (s, 1H), 4,72 (d, 1H), 5,5 (d,2H),5,8 (d, 1H), 7,1—7,8 (m, 3H), 8,5 (m, 1H). B. 118 mg 10%-os Pd/C katalizátor 10 ml tetrahidrofuránban és 4 ml vízben készült szuszpenzióját, 3 atmoszféra hidrogéngáz nyomás alkalmazásával 20 percig előhidrogénezzük. A szuszpenzióhoz az A. pontban előállított 130 mg benzilészter 4 ml ugyanilyen tetrahidrofurán/víz elegyben készült oldatát adjuk. Az elegyet 50 psi (3,5 kg/cm2) hidrogéngáz nyomás alkalmazásával 30 percig hidrogénezzük. Ezután további 129 mg 10%-os Pd/C katalizátort adunk hozzá és a hidrogénezést 50 psi nyomás mellett további két óráig folytatjuk. A katalizátort leszűrjük, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot víz és etilacetát között megosztjuk. A vizes fázist kifagyasztjuk és így 85 mg kívánt savat kapunk. 'H-NMR(D20)ppm(delta): 1,3 (s, 1H), 1,5 (s, 3H), 4,4 (s, 1H), 5,0—5,35 (m, 2H), 5,9 (d, 1H). IR (KBr) cm"': 1620, 1731, 1740. C. Amennyiben a korábban leírt eljárást ismételjük meg, de összesen 175 mg m-klór - -perbenzoesavat (egy mól ekvivalenst alkalmazunk, az A. pont szerinti reakcióban, a termék a megfelelő alfa- és béta-szulfoxidok keveréke. 5. Példa Az alábbi anyagokat a megadott súlyarányban keverjük össze és így egységes porkeveréket kapunk. (a) kálium-(6-alfa,8R)-6- - (/tiazol-2-il/-acetoxi-metil)-l,l-dioxo-penicillanát 1,0 14 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
