194891. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-(triszubsztituált-metil)-penicillánsav- és származékaik előállítására
felesleget, hogy a reakció teljes lezajlását biztosítsuk. A szerves ónhidridekkel végrehajtott redukció az előnyös, fentiekben megadott, reakciókörülmények között teljes redukció lejátszódásához vezet katalizátor alkalmazása nélkül is. A reakciót azonban elősegítjük szabad gyök forrás, például ultraibolya fény, vagy katalitikus mennyiségű azo-bisz-izobutironitril vagy peroxid, mint például benzoil-peroxid alkalmazásával. Előnyösen katalitikus menynyiségű azo-bisz-izobutironitrilt alkalmazunk a reakcióban gyökforrásként. A (XI) vagy (XII) általános képletű vegyületet jellemzően a reakcióban inert oldószerben oldjuk. Az oldatot inert atmoszféra alatt, például nitrogén vagy argon atmoszféra alatt tartjuk és megfelelő mennyiségű szerves ónhidridet és kívánt esetben szabad gyökforrást, például azo-bisz-izobutirilt adunk az oldathoz, majd a reakcióelegyet előnyösen körülbelül 0°C-oldószer forráspont közötti hőmérsékleten keverjük. A reakció rendszerint néhány perc és néhány óra közötti reakcióidő alatt, például a benzol forráspontján 5 perc, 0°C-on 20 óra, alatt befejeződik. A (II) általános képletű, X3 jelentése hidrogénatom vegyületet ezután a szakirodalomban ismert módszerekkel izoláljuk. Például az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot szilikagélen kromatográfia segítségével tisztítjuk. A fent leírt, szerves ónhidriddel végrehajtott debrómozási eljárással előállított (II) általános képletű, X3 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületek zömében béta-izomerek. Amennyiben a hidrogenolízist hidrogéngáz segítségével, nemesfém katalizátor jelenlétében végezzük, ennek előnyös kivitelezési módja szerint a (XI) és (XII) általános képletű vegyület oldatát hidrogén atmoszférában vagy inert hfgítógázzal, mint például nitrogéngázzal vagy argongázzal kevert hidrogén atmoszférában, nemesfém hidrogénező katalizátor jelenlétében keverjük vagy rázatjuk. A hidrogénezésben alkalmazható oldószerek azok, amelyek oldják a kiindulási (XI) vagy (XII) általános képletű vegyületeket és amelyek nem lépnek hidrogénezési reakcióba. Ilyen oldószerek például az éterek, mint például a dietil-éter, a tetrahidrofurán, a dioxán, és az 1,2-dimetoxi-etán; a kis molekulasúlyú észterek, mint például az etil-acetát és a butil-acetát; a tercier amidok, mint például az N,N-dimetil-formamid, az N,N-dímetil-acetamid és az N-metil-pirroIidon; a víz és ezek keverékei. Ezen túlmenően gyakran előnyös a reakcióelegy pufferolása és annak biztosítása, hogy körülbelül 4—9 pH, előnyösen 6—8 pH érték között végezzük a reakciót. Pufferként borátok, hidrogén-karbonátok és foszfátok alkalmazhatók. A reakcióelegybe a hidrogéngáz bevezetése rendszerint úgy történik, hogy a reakciót lezárt edényben végezzük, amely a (XI) vagy (XII) általános képletű vegyületet, az oldószert, a katalizá7 tort és hidrogéngázt tartalmaz. A reakcióedényen belüli nyomás körülbelül 1 — 100 kg/ /cm2. Amennyiben a reakcióedényben tiszta hidrogéngáz atmoszférát alkalmazunk, előnyösen körülbelül 2—5 kg/cm2 nyomást kell alkalmazni a reakcióban. A hidrogenolízist általában körülbelül 0°C-60°C közötti, előnyösen körülbelül 25°C—50°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Az előnyös hőmérséklet és nyomás alkalmazásával a hidrogenoiízis általában néhány óra, például 2—20 óra alatt befejeződik. A hidrogenolízisben alkalmazott előnyös nemesfém katalizátorok azok, amelyek a szakirodalomban ilyen típusú átalakítások végrehajtására ismertek, mint például a nikkel, a palládium, a platina és a ródium. Különösen előnyösen palládiumkatalizátort alkalmazhatunk. A katalizátort általában a (XI) általános képletű vegyületre vonatkoztatva körülbelül 0,01—25 súly%, előnyösen körülbelül 0,1 —10 súly% mennyiségben alkalmazzuk. Gyakran a katalizátort előnyösen, előzetesen inert hordozóra visszük fel, különösen előnyösen alkalmazható rz inert hordozóra, mint például szénre, fel\ itt palládiumkatalizátor. Amikor a hidrogenolízis lényegében befejeződött, a (II) általános képletű terméket, ahol X3 jelentése hidrogénatom, szokásos módszerekkel izoláljuk. Például a katalizátort leszűrjük, az oldószert elpárologtatjuk és a terméket kívánt esetben, ismert módszerekkel, például kristályosítással vagy kromatográfiásan tisztítjuk. Amennyiben a kiindulási (XI) vagy (XII) á talános képletű vegyület benzilészter (R' = —Ra=benzil-csoport), a fenti katalitikus hidrogénezési eljárás során a benzilcsoportot is eltávolítjuk és a (II) általános képletű termékben X3 és R1 jelentése hidrogénatom. A (XII) vagy (II) (X3 jelentése hidrogénatom) általános képletű 6-(szubsztituált-hidrcximetil)-penicillánsav vagy észtere az irodalomban ismert módszerekkel megfelelő szulfoxiddá vagy szulfonná oxidálható. Például a fent leírt módon 3-klór-perbenzoesav segítségével ez az oxidáció elvégezhető, és a megfelelő (XII) vagy II (X3 jelentése hidrogénatom) általános képletű szulfoxid vagy szulfon állítható elő, ahol az általános képiéiben n jelölése 1 vagy 2. Azonban a (XI), (XII) vagy (II) általános képletű szulfonok előállítására előnyösen alkalmazott eljárás so'án a megfelelő (X) általános képletű 6,6-diró n-1,1-dioxo-penicillanát észtereket, ahol az általános képletben n jelentése 2, alkalmazzuk kiindulási anyagként. A kiindulási (V) általános képletű aldehicek, ahol R'2 és R'3 jelentése a fentiekben megadott, vagy a kereskedelemben kapható vegyületek, vagy a szakirodalomban ismert módszerekkel a kereskedelemben kapható kiindulási anyagokból könnyen előállíthatok. Például ilyen a szakirodalomban ismert előáll tási módszereik az alábbiak: 8 19489 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
