194891. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-(triszubsztituált-metil)-penicillánsav- és származékaik előállítására
194891 imidazolnak metil-jodiddal és nátriumhidriddel dimetil-formamidban végzett metilezésével állítjuk elő. ‘H-NMR-spektrum (CDC13), ppm, delta: 2,45 (s, 6H), 3,8 (s, 3H), 7,2 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,8 (s, 1H). 31. Példa 1,5-Dimetil-2-formil-benzimidazol és 1,6- -dimetil-2-formil-benzimidazol elegye i) l,2-Bisz(5-metil-benzimidazol-2-il) -éti lén - -glikol 15,0 g (0,1 mól) borostyánkősav 29,32 g (0,24 mól) 3,4-diamino-toluol, 25 ml víz, 15 ml etanol, 25 ml tömény sósav és 10 ml 85%-os foszforsav elegyét 40 órán át 120°C hőmérsékleten melegítjük, majd vízbe öntjük, és az elegyet tömény sósavval megsavanyítjuk. A reakeióelegyet kloroformmal extraháljuk, és a vizes fázist nátrium-hidroxiddal meglú gosítjuk, majd a keletkezett csapadékot szűréssel elválasztjuk. Ezt kis mennyiségű acetonnal mossuk, és 18 órán át vákuumban tartjuk. A visszamaradt nedvességet az elegynek bezollal végzett azeotróp desztillációjával választjuk el. ii) 2,0 g (6,17 mmól) fenti terméket 50 ml dimetil-formamidban oldunk, és 0,592 g (12,3 mmól) 50%-os nátrium-hidridet adunk hozzá részletekben, 30 perc alatt. Az elegyet további 30 percen át keverjük, majd 0,760 ml (12,3 mmól) metil-jodidot adunk hozzá, és a keverést 18 órán át szobahőmérsékleten folytatjuk. Az elegyet vízbe öntjük, sósavval pH = =2-értékre savanyítjuk, majd háromszor kloroformmal extraháljuk. A vizes fázist nátrium-hidroxiddal Itígosítjuk, majd kloroformmal történő extrahálás után 640 mg fehéres, szilárd anyagot kapunk, mely az 1,2-bisz ( 1,5/6/-d imet il -benzim id azol-2-i I ) -etilén-glikol izomerek elegye. iii) Az előző lépésben kapott 4,80 g (12,5 mmól) termék 160 ml 1 normál kénsavval készített szuszpenziójához 2,68 g (12,5 mmól) nátrium-metaperjodátot adunk, és az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet ezután nátrium-hidrogén-karbonáttal, pH = 7,5—8,0 értékre állítjuk, az elegyet etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumokat vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, és az oldószert lepárolva 3,77 g terméket kapunk, mely az 1,5-dimetil-2-formilbenzimidazol és a megfelelő 1,6-dimetil-vegyület elegye. Az izomer elegyet további tisztítás nélkül alakítjuk tovább. iv) Az i) részben nyert 4-metoxi-1,2-fenilén-diamint az ii) és iii) részekben leírt módon metilezve, és perjodáttal oxidálva az 1-metil-5-metoxi-2-formil-benzimidazol és l-metil-6- -metoxi-2-formil-benzimidazol izomer elegyet nyerjük, melyet szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva, eluensként kloroform-etil-acetát 19:1 arányú elegyet alkalmazva választunk el. 69 1 -metil-6-metoxi-2-fcrrpi|-benzimidazol : 'H-NMR-spektrum (Cl)C13), ppm, delta: 3.8 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 6,0—7,2 (m, 1H), 7,6—7,9 (m, ÍH), 10,0 (s, 1H). 1 -metil-5-metoxi-2-formil-benzimidazol: 'H-NMR-spektrum (CDCI3), ppm, delta: 3.9 (s, 3H), 4,1 (s, 3H), 7,05—7,5 (m, 3H), 10,1 (s, 1H). SZABADALMI IGÉNYPONT Eljárása (II) általános képletű vegyületek előállítására, hol az általános képletben 70 n jelentése 0 vagy 2, X3 hidrogén- vagy brómatom, R1 jelentése hidrogénatom vagy R“ csoport, ahol Ra a 11 i 1 -, benzil-, (1—4 szénatomos) -alkil -ka r boni 1 oxi-metilvagy benzhidrilcsoport, és R18 hidrogénatom, 2—5 szénatomos alkanoil-, 2-—5 szénatomos alkoxi-karboni!-, pirazinil-karbonil- vagy benzoilcsoport, R12 és R13 közül az egyik hidrogénatom és a másik vinil-, fenil-, furil-, tienil-, N-metil-pi rrolil-, N-acet il-pir rolil -, pirimidinil-, pirazini 1 - vagy piridazinil- vagy (XXVI), (XXVII), (XXXI), (XXXII), (XXXIII), (XXXIV) vagy (XXXVI) általános képletű csoport, t értéke 0, I vagy 2, X, jelentése kén- vagy oxigénatom vagy =NR'° általános képletű csoport, R7 hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi- vagy fenilcsoport, R" hidrogénatom, metil-, etil-, n-propil- vagy acetilcsoport, és e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállításra, azzal jellemezve, hogy a) a (X) általános képletű vegyületet, ahol R1 jelentése R“ és n a fentiekben megadott, 1—4 szénatomos alkil-magnézium-halogénid vagy 1—4 szénatomos alkil-lítium reagenssel és az (V) általános képletű aldehiddel — ahol a halogenid klorid, bromid vagy jodid, és R12 és R13 jelentése a fentiekben megadott, a reakcióban inert oldószerben —100 — +25°C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk, és kívánt esetben a keletkezett (XI) általános képletű vegyületet — ahol R12, R13 és n a fenti és R1 R3 csoportot jelent — olyan (II) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R 8 jelentése hidrogénatomtól eltérő, és X:i jelentése brómatom, R 8 Cl vagy R18 Br általános képletű savkloriddal vagy savbromiddal, vagy a megfelelő savanhidriddel ekvifnoláris mennyiségű tercier amin jelenlétében a reakcióban inert oldószerben végezzük; és kívánt esetben olyan (II) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben X3 hidrogénatom, R1 -jelentése Ra, R12, R13, R 8 és n a fenti, egy keletkezett (II) általá-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 36
