194891. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-(triszubsztituált-metil)-penicillánsav- és származékaik előállítására
19489: jellemzően —78°C hőmérsékleten Grignard reagenssé alakítjuk. Ezt néhány percig keverjük, majd ekvimoláris mennyiségű (V) általános képletű aldehidet adunk keverés közben a reakcióelegyhez, amit a reakció befejeződéséig tovább keverünk. A reakció ugyan ezen a hőmérsékleten általában körülbelül 10 perc — 4 óra idő alatt befejeződik. A kívánt, (II) általános képletü, ahol n jelentése 2, észter a szokásos módszerekkel izolálható a reakcióelegyből. Például a reakciót vizes ammórtiumklorid oldat hozzáadásával leállítjuk, majd a terméket vízzel nem elegyedő oldószerrel extraháljuk. A kívánt, (II) általános képletű terméket például szilikagélen végzett oszlopkromatográfia segítségével tovább tisztíthatjuk. A fenti eljárással kapott (II) általános képletü vegyületekben R1. jelentése vagy az R°, a fentiekben megadott karboxi-védőcsoport. Ezek az észterek, amennyiben R1 jelentése R", a korábban leírt módszerekkel a megfelelő karbonsavakká (R1 jelentése hidrogénatom) alakíthatók. A kiindulási (IX) általános képletű 6-alfa-bróm-1,1 -dioxo-penici 11inát észtereket jellemzően 6,6-dibróm-l,l-dioxo-penicillánsavból állítjuk elő, amelyet nátrium-hidrogén-karbonáttal, majd nátrium-hidrogén-szulfittal reagáltatunk és végül a reakcióelegyet megsavanyítjuk. A kapott 6-alfa-bróm-1,1-dioxo-penicillánsavat ezután a (IX) általános képletű észterré alakítjuk. A B. módszerben alkalmazott (X) általános képletü kiindulási észterek ismert vegyületek, amelyeket például a 4 234 579 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban írtak le. A találmány szerinti eljárásban a (X) általános képletű kiindulási észtert jellemzően a reakcióban inert, szerves, oldószerben, például toluolban, xilolban, pentánban, tetrahidrofuránban, dietil-éterben vagy ezek keverékében, alacsony hőmérsékleten, ekvimoláris mennyiségű a I ki 1 -1 ítium reagenssel, például butil-lítiummal, tere-butil-lítiummal vagy metil-lítiummal reagáltatjuk és lítium-penicillin közbenső terméket állítunk elő. Ezt közvetlenül ekvimoláris menynyiségü (V) általános képletü, ahol R12 és R13 jelentése a fentiekben megadott, aldehiddel reagáltatjuk és a reakcióelegyet körülbelül 1—4 órán át, körülbelül —100°C------50°C közötti, előnyösen —78°C hőmérsékleten keverjük. Ezután a reakciót leállítjuk és a (XI) általános képletű brómhidrin közbenső terméket izoláljuk, például víz és oldószer közötti megosztás segítségével, majd szilikagélen vagy Florisilen (magnéziumszilikáton) végrehajtott oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk. Más eljárással a fenti (X) általános képletü kiindulási dibróm-észtert ekvimoláris mennyiségű kis molekulasulyű Grignard reagenssel, a B. Módszer esetében leírt reagensek és reakciókörülmények alkalmazásával, 5 reagáltatjuk és a (XI) általános képletü brómhidrint állítjuk elő. A (XI) általános képletü brómhidrin, amennyiben R18 jelentése, mint fentiekben megadtuk, nem hidrogénatom, acilezhető és a megfelelő (XII) általános képletű vegyület állítható elő. Jellemzően az acilezést ekvimoláris mennyiségű savkioriddal, savbromiddal vagy a megfelelő savanhidriddel végezzük. A közbenső termék (XI) általános képletű brómhidrint ekvimoláris mennyiségű aeilezőszerrel és tercier aminnal, például piridinnel, N-metil-morfolinnal vagy hasonló vegyülettel, a reakcióban inert szerves oldószerben, például előnyösen diklórmetánban, tetrahidrofuránban vagy etilacetátban, szobahőmérsékleten, vagy ez alatti hőmérsékleten reagáltatjuk. A kívánt, (XII) általános képletü diésztert ismert módszerekkel, mint például extrakcióval és az oldószer elpárologtatósával izolálhatjuk, és kívánt esetben, például oszlopkromatográfia segítségével tisztíthatjuk. A (XI) általános képletű brómhidrin-észter, vagy a (XII) általános képletű bróm-diészter ezután hidrogenilízisnek vethető alá és a brómatom eltávolítható. Ez a reakció az ismert redukciós eljárások és redukálószerek széles körének alkalmazásával, például a brómhidrin nemesfém katalizátor jelenlétében hidrogénnel végzett redukciójával hajtható végre. Az eljárásban előnyösen alkalmazható szerves ónhidridek a dialkil-ónhidridek, a trialkil-ónhidridek, amelyekben az alkilcsoportok 1—6 szénatomszámú alkilcsoportok, és a trial kil -ónhid ridek, amelyekben az arilcsoport lehet fenilcsoport vagy nitrocsoporttal, 1—3 szénatomszámú alkilcsoporttal vagy 1—3 szénatomszámú alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport. Különösen előnyösen alkalmazható a trifenil-ónhidrid és még előnyösebben a tributil-ónhidrid, mivel ezek olcsó és rendkívül hatásos reagensek. A fenti ónhidrideket alkalmazó reakciót általában a reakcióban inert oldószer jelenlétében végezzük. Ilyen oldószerek azok, amelyek oldják a kiindulási (XI) vagy (XII) általános képletű vegyületeket, de nem reagálnak az ónhidrid redukálószerrel. Ilyen .oldószerek például az aromás szénhidrogének, mint például a benzol, a toluol, a xilol és a klór-benzol; az éter típusú oldószerek, mint például a dietil-éter, a diizopropil-éter, a tetrahidrofurán, a dioxán és az 1,2-dimetoxi-etán. Különösen előnyösen alkalmazható gazdaságos és hatásos oldószerek a benzol és a toluol. A szerves ónhidridet alkalmazó redukciós eljárásban teoritikusan ekvimoláris mennyisegű (XI) általános képletű brómhidrint vagy a (XII) általános képletű bróm-diésztert, valamint hidridet alkalmazunk. A gyakorlatban, sok esetben hidrid felesleget alkalmazunk, például 5—50% mólszázalék 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
