194891. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-(triszubsztituált-metil)-penicillánsav- és származékaik előállítására
194891 39 40 R13 R18 Termelés 1H-UMR(üMSO-d,)ppm(delta) : % 4,3 (s , 1H) , 4,85 (dd, 1H) , 5,2 (d, 1 H), 6,6 (d, 1H ). IR'KBr): 1787, 1626, 1618 cm“1. (Liy ) acetil 87 (LV) acetil 57 B. Az A. pontban előállított 6béta-(/tiazol-2-il/-acetoxi-metil)-l ,l -dioxo-penicillánsavat a megfelelő káliumsóvá alakítjuk. A sav vizes szuszpenzióját ekvimoláris mennyiségű kálium-hidrogén-karbonát vizes oldatával reagáltatjuk és a terméket középnyomású folyadékkromatográfia segítségével, CI8 oszlopon* víz/acetonitril 9:1 eluens alkalmazásával tisztítjuk. 60% termeléssel a kívánt káliumsót kapjuk termékként. 'H-NMR (DMSO-d6) ppm (delta) : 1,37 (s, 3H), 1,48 (s, 3H),2,07 (s, 3H),3,80 (s, IH), 4,92 (dd, IH), 5,12 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 7,89 (m, 2H), IR(KBr) : 3454, 1788, 1630 cm'1. *C,g oktadecil-szilikát. 22. Példa A. Kálium-6-bróm-6-(/tiazol-2-il/-acetoxi-metil)-l ,1-dioxo-penicillanát 96 mg (0,2 mmól) allil-6-bróm-6-(/tiazol-2-il/-acetoxi-metil) -1,1 - dioxo-penicillanátot, amelyet a 17. példában állítunk elő, a 18. példa szerinti eljárással 10 percig végrehajtott reakcióval a kívánt termékké alakítunk. 46 mg (48%) sárga, szilárd terméket kapunk. 'H-NMR(D20)ppm(delta) : 1,45 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 4,4 (s, 1H), 5,55 (s, 1H), 6,85 (s, IH), 7,72 (d, 1H), 7,86 (d, 1H). B. Kálium-6-bróm-6-(/tiazol-2-iI/-hidroximetil )-1,1 -dioxo-penicil I anát A fenti eljárás szerint 200 mg, a 18. példában előállított, a11 il-6-bróm-6- (/tiazol-2-il/-1,48 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 2,2 (S, 3H), 2,46 (s, 3H), 4,35 (s, 1H), 5,2 (d, 1H), 6,4 (s, 1H), 6,55 (d, 1 H ). IR(KBr): 1794, 1692, 1631 cm“1. 1,5 (s, 3H), 1 ,6 (s, 3H) , 2,2 (s , 3H) , 2,45 (S, 3H) , 4,35 (s , 1H), 4,9 (dd, 1H), 5,25 (d , 1H) , 6,7 (d, IH), 7,3 (s, 1H). IR (KBr): 1787, 1657, 1626 cm"1. -hidroximetil)-l,l-dioxo-penicillanátot 20 perces reakcióidő alkalmazásával a kívánt ter- 35 mékké alakítunk. 52% termeléssel kapjuk a kívánt vegyületet, amely halványsárga, szilárd anyag. 'H-NMR ( DMSO-d6) ppm (delta) : 1,35 (s,3H), 40 1,47 (s, 3H), 3,75 (s, 0,4H), 3,83 (s, 0,6 H), 5,3 (d,0,4 H), 5,32 (d,0,6H), 5,45 (s, 0,6 H), 5,5 (s, 0,4 H), 7,6— 8,0 (m, 2H), IR(KBr): 3442, 1794, 1633 cmT1 45 23. Példa Kálium-(6béta,8S)-6-(/tiazol-2-il/-hidroxi metil )-peniciI!anát A. Aflil-6-bróm-6-(/tiazol-2-il/-hidroxime- 50 til)-penicillanát 9.971 g (24,99 mmól) allil-6,6-dibróm-penicillanát 150 ml száraz tetrahidrofuránban készült oldatához —78°C-on 8,77 ml 2,85 mólos (24,99 mmól) tetrahidrofurános metil-mag- 55 nézium-bromid oldatot adunk és 15 percig keverjük. Ezután 2,824 g (24,99 mmól) tiazob -2-karboxialdehid 5 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk az elegyhez és az —78°C -on 20 percig keverjük. A reakciót 1,43 mi 60 ( 24,99 mmól) jégecet hozzáadásával leállítjuk és 10 percig keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Ezután az elegyet vízbe öntjük, 2x250 ml etilacetáttal extraháljuk, az extraktumot 2x250 ml vízzel mosg5 suk, megszárítjuk (MgS04) és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. 10,36 g narancs-21
