194890. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális hatású 7-oxo- 4-tia-1-azabiciklo [3,2,0]hept-2-én-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
194890 és N.F. Norton, Organic Reactions, Vol. 12, 157 (1962). A karbonsavcsoport amiddé alakítására szolgáló némelyik módszernél a reakciókörülmények rendkívül enyhék, ezért ezek a módszerek igen alkalmasak egy karboxilcsoportot tartalmazó peném-vegyület amidcsoportot tartalmazó peném-vegyületté történő átalakítására a molekula bármelyik más részének károsítása nélkül. így például egy (V) általános képletű karbonsav közömbösoldószerrel, mint diklórmetánnal, acetonitrillel vagy tetrahidrofuránnal készült oldatát valamely karbodiimiddel, például diciklohexil-karbodiimiddel és 1-hidroxi-benzotriazollal kezelhetjük —40 és +40°C közötti, előnyösen 0 és 20°C közötti hőmérsékleten, amikor is a megfelelő benzotriazol-l-il-észtert kapjuk. Egy (V) általános képletű szabad savból készült (II) általános képletű aktivált peném-vegyületet in situ reagáltathatunk a (III) általános képletű amino-vegyülettel az (I) általános képletű vegyületté vagy annak egy észterévé. Úgy is eljárhatunk azonban, hogy a (II) általános képletű aktivált peném-vegyületet először elkülönítjük és tisztítjuk, majd az amino-vegyülettel reagáltatjuk. Mind két esetben az aktivált peném-vegyület és a (III) általános képletű amin reakcióját előnyösen —40 és -f40°C közötti hőmérsékleten, célszerűen 0 és 20°C közötti hőmérsékleten vitelezzük ki. A reakcióhoz sokféle oldószert használhatunk, feltéve, hogy az oldószer maga nem lép reakcióba egyik reagenssel vagy közbenső termékkel sem. Ezen okból kifolyólag gyakran előnyös olyan oldószer vagy oldószerelegy alkalmazása, amely gyakorlatilag vízmentes. A (II) vagy a (IV) általános képletű vegyületből előállított (I) általános képletű vegyületet kívánt .esetben egy (la) általános képletű észterré alakíthatjuk, és egy, a (II) vagy (IV) általános képletű vegyületből előállított (la) általános képletű észtert a megfelelő (I) általános képletű szabad karbonsavvá alakíthatunk a fentebb leírtak szerint. Másmilyen sav/észter/só átalakításokat is végezhetünk, amint azt fentebb leírtuk. Az (I) általános képletű vegyület a 2- 'karboxilcsoport észteres alakjában, azaz (la) általános képletű vegyületként is jelen lehet. Előnyösek azok az észterek, amelyek hidrolízissel, fotolízissel, redukcióval vagy az észteráz enzim hatására a szabad karbonsavvá alakíthatók. A 2-helyzetű karboxilcsoporton észterezett (I) általános képletű vegyületek R észterképző csoportjaként elsősorban a p-nitro-fenil-alkil-csoportok jönnek tekintetbe, amelyek a vegyület szintézise során karboxil-védőcsoportként is szerepelhetnek. A 2-helyzetű karbonsavésztercsoport azonban az R helyén hidrogénatomot tartalmazó szabad karbonsavakban utólag is kialakítható, a szabad karbonsavnak valamely megfelelő észterezőszerrel való reagáltatása útján. 5 4 Az (I) általános képletű vegyületek és köztitermékeik szintézise során a karboxilcsoportot védő csoportként különösen előnyös olyan R csoport, amely könnyen eltávolítható a molekula többi részének jelentősebb károsodása nélkül. Redukcióval könnyen lehasítható észterek például a fenilcsoporttal helyettesített metilészterek, amelyek lehetnek helyettesítetlenek vagy helyettesítettek. Ilyenek például a benzil-, p-nitro-benzil-, benzhidril- és tritilészterek. Egy észtert, például egy fenilcsoporttal helyettesített metilésztert, így egy p-nitro-benzil-észtert hidrogén és fém katalizátor alkalmazásával redukálhatunk. A fém katalizátor például egy nemesfém katalizátor, így platira, palládium vagy ródium, amely hordozón, például aktív szénen vagy szilikagélen lehet jelen. Ügy is eljárhatunk, hogy egy p-nitro-benzi 1 -észtert kétlépéses módszerrel alakítunk a megfelelő szabad karbonsavvá: először a nitrocsoportot redukáljuk, majd hidrolízist végzünk. A nitrocsoportot nemesfémmel katalizált hidrogénezéssel redukálhatjuk, például platina vagy palládium/szén katalizátor alkalmazásával, vagy használhatunk fém redukálószert, így cinket ecetsavban. Más fém re dukálószerek is szóba jöhetnek, például alumínium-amalgán, vas és ammóniumklorid [lásd például az 1 582 960 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírást]. A nitrocsoport redukciója után hidrolízist végzünk, amely in situ lejátszódhat a nitrocsoport redukciója folyamán, vagy azt követően is kivitelezhető sav vagy "bázis alkalmazásával. Egy o-nitro-benzil-észtert fotolízissel alakíthatunk a megfelelő szabad karbonsavvá. Az (I) általános képletű vegyület vagy a leírásban említett bármilyen más szabad karbonsav észterét úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő szabad savat alkohollal, fenollá! vagy ezek reakcióképes származékával reagáltatjuk. A reakciót előnyösen enyhe körülmények között vitelezzük ki, hogy megakadályozzuk a gyűrűrendszer felhasadását. Például semleges, enyhén savas vagy enyhén bázikus körülmények között dolgozunk, —70 és 4-35°C közötti hőmérsékleten. Észterszármazékot egy alkoholból úgy is előállíthatunk, hogy az alkohol egy reakcióképes származékát, például egy halogenidet, így kloridot, bromidot vagy jodidot, vagy szénhidrogén-szulfonil-származékot, így egy mezil- vagy- egy tozil-észtert, egy (I) általános képletű karbonsav vagy a leírásban szereplő valamelyik másmilyen sav sójával reagáltatjuk. Sóként például alkáli- vagy alkáliföldfémsót, így lítium-, nátrium-, kálium-, kalcium- vagy báriumsót, vagy egy aminnal, képezett sót, például trietil-ammóniumsót alkalmazunk. A reagáltatást előnyösen egy helyettesített szulfoxidban vagy amidban mint oldószerben vitelezzük ki, például dimetilszulf-6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
