194890. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális hatású 7-oxo- 4-tia-1-azabiciklo [3,2,0]hept-2-én-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
27 194890 acetát és víz között. A szerves fázist vízzel mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk és vákuumban bepároltuk. Ilyen módon további 172 mg cím szerinti vegyületet kaptunk halványsárga szilárd anyag alakjában. 'H-MMR-spektrum (deutérium-dimetilszulfoxid) delta-értékek: 1,16 (3H, dublett, J=6,2 Hz); 3,91 (1H, kettős dublett, J = 1,0 és 5,7 Hz); 4,02 (1H, multiplett); 5,22 (1H, dublett, J=4,4 Hz); 5,28 és 5,41 (2H, AB, J= 14,2 Hz); 5,77 (1H, dublett, J= 1,0 Hz); 7,4-8,0 (9H, multiplett); 7,98 (1H, dublett, J=8,6 Hz); 8,18 (2H, dublett, J=8,7 Hz). 21. példa 3-{5 (R) ,6(S ) - [1 (R)-Hidroxi-etil] -2-(4- -nitro-benziloxi-ka rbonil) -7-oxo-4-tia-1 - -azabiciklo [3,2,0] hept-2-én-3-il}-oxi-benzoesav-anhidrid 100 mg 5(R), 3-(3-karboxi-fenoxi)-6(S)- [ 1 ( R) -hidroxi-etil] -7-oxo-4-tia-1 -azabicik - lo [3,2,0] hept-2-én-2-karbonsav- (4-nitro-benzil) -észter 4 ml acetonitri 1 lel készült oldatához keverés közben hozzáadtunk 79 mg l-(3-dimetil-amino-propil) -3-etil-karbodiimid-hidrokloridot. A reakcióelegyet 20 percig kevertük, majd megosztottuk etilacetát és víz között. A szerves fázist vízzel mostuk, utána vizes nátriumklorid-oldattal mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk és vákuumban bepároltuk. Ilyen módon 78 mg cím szerinti vegyületet kaptunk. 'H-MMR-spektrum (deutero-dimetilszulíoxid) Hplfo - pr fplíplí * 1,15 (3H, dublett, J=6,25 Hz); 3,91 (1H, kettős dublett, J=1,3 és 5,9 Hz); 4,01 (1H, multiplett); 5,22 (1H, dublett, J=4,6 Hz); 5,29 és 5,42 (2H, AB kvartett, J—14,4 Hz); 5,76 (1H, dublett, J=l,3 Hz); 7,55-8,32 (8H, multiplett). 22. példa 5(R) ,6(S) - [1 (R)-Hidroxi-etil] -3- (3-metil-karbamoil-fenoxi) -7-oxo-4-tia-1 -azabiciklo [3,2,0] hept-2-én-2-karbonsav- (4-nitrobenzil) -észter A. módszer 235 mg 5(R), 3-[3-(benzotriazol-l-il-oxikarbonil) -fenoxi].-6(S) - [ 1 (R) -hidroxi-etil] -7- -oxo-4-tia-l-azabiciklo [3,2,0] hept-2-én-2-karbonsav-(4-nitro-benzil)-észter, 8 ml újradesztillált dimetilformamid és 53 pl trietilamin elegyéhez keverés közben 0°C-on hozzáadtunk 34 pl 40 súly%-os vizes metilamin-oldatot 30 perc elteltével hagytuk, hogy a reakcióelegy szobahőmérsékletre melegedjen fel, és további 45 percig kevertük. Az elegyet ezután megosztottuk etilacetát és víz között. A szerves fázist 1 N citromsav-oldattal, vízzel, telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattál és- vizes nátriumklorid-oldattal mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk, és vákuumban bepároltuk. A maradékot sziiikagélen kromatografáltuk, eluálószerként hexán és etilacetát elegyeit használva. Ilyen módon 94 mg cím szerinti vegyületet kaptunk. H-MMR-spektrum (deuterokloroform) deltaértékek* 1,35 (3H, dublett, J=6,3 Hz); 3,00 (3H, dub:ett, J=4,8 Hz); 3,75 (1H, kettős dublett, J= 1,4 és 6,7 Hz); 4,25 (1H, multiplett); 5,21 és 5,41 (2H, AB, J=13,8 Hz); 5,64 (1H, dublett, J = l,4 Hz); 6,19 (1H, multiplett); 7,26-7,65 (6H, multiplett); 8,16 (2H, dublett, J=8,8 Hz). 28 B. módszer 78 mg 3-{5(R),6(S) - [1 (R) -hidroxi-etil] - 2- (4-nitro-benziloxi-karbonil) -7-oxo-4-tia-1 - azabiciklo [3,2,0] hept-2-én-3-il}-oxi-benzoesav anhidrid 2 ml újradesztillált dimetilformamiddal készült oldatához keverés közben hozzáadtunk 15 pl 40 súly%-os vizes monomelilamin-oldatot. 18 óra elteltével a reakcióelegyet megosztottuk etilacetát és víz között. A szerves fázist 1 M citromsav-oldattal mostuk, majd vízzel, telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és nátríumklorid-oldattal mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk, és vákuumban bepároltuk. Ilyen módon 33 mg cím szerinti vegyületet kaptunk. 23. példa 5(R), 3-(3-Karbamoil-fenoxi)-6(S)- [1 <R)-hidroxi-etil] -7-oxo-4-tia-1 -azabiciklo [3,2, 0] hept-2-én-2-karbonsav- (4-nitro-benzil) --észter 139 mg 5(R), 3-[3-(benzotriazol-l-il-oxifarbonil) -fenoxi] -6(S) - [1 (R) -hidroxi-etil] -7- -oxo-4-tía-l-azabiciklo [3,2,0] hept-2-én-2-karbonsav-(4-nitro-benzil)-észter, 4 ml újradesztillált dimetilformamid és 52 pl trietilamin elegyéhez keverés közben 27,1 mg ammóniumacetátot adtunk. A reakcióelegyet 90 percig kevertük, majd megosztottuk etilacetát és víz között. A szerves fázist 1 M cjtromsav-oldattal, vízzel, telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vizes nátriumklorid-oldattal mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk és vákuumban bepároltuk. Ilyen módon 64 mg cím szerinti vegyületet kaptunk. Infravörös spektrum (kloroform) vmajt-értékek: 1725 és 1785 cm-'. 'H-MMR-spektrum (deutero-dimetilszulfoxid) delta-értékek: 1,17 (3H, dublett, J=7,2 Hz); 3,89 (1H, multiplett); 4,02 (1H, multiplett); 5,21 (1H, dublett, J=4,5 Hz); 5,29 és 5,40 (2H, AB; J= =--14,2 Hz); 5,74 (1H, dublett, J=l,3 Hz); 7 4-8,0 (7H, multiplett) ; 8,09 ( 1H, széles szingulett) ; 8,18 (2H, dublett, J=8,8 Hz). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
