194890. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális hatású 7-oxo- 4-tia-1-azabiciklo [3,2,0]hept-2-én-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
25 194890 0,05 (6H, szingulett); 0,83 (9H, szingulett) ; 0,91 (9H, szingulett); 1,04 és 1,11 (9H, 2 szingulett); 1,2-1,4 (6H, multiplett); 2,5-2,9 (2H, multiplett); 3,3 (1H, multiplett); 4,35 (1H, multiplett); 5,36 (2H, multiplett); 5,48 (1H, dublett, J=2 Hz); 7,3-8,4 (18H, multiplett) . 17. példa 3- (3-Karboxi-fenoxi) -2-{4 (R) -etiltio-3(S) -- [1 (R)-hidroxi-etil] -azetidin-2-on-l-il)-3-- (trimetil-acetiltio) -propénsav- (4-nitro-benzil) -észter 40 g 2-{3(S) - [1 (R)-(dimetil-2-metil-prop-2-il-szi!iloxi)-etil] -4(R) -etiltio-azetidin-2-on-1 -il)-3- [3-difenil- (2-metil-prop-2-il) -szililoxi-karbonil-fenoxi] -3- (trimetil-acetiltio) -propénsav-(4-nitro-benzil)-észter, 150 ml tetrahidrofurán, és 44 ml 5,5 M sósav-oldat elegyét 16 órán át kevertük szobahőmérsékleten, majd megosztottuk etilacetát és víz között. A szerves fázist vízzel, utána vizes nátriumklorid-oldattal mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk, és vákuumban bepároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, az elúciót hexán, etilacetát és hangyasav elegyeivel végezve. Ilyen módon 6,0 g cím szerinti vegyü letet kaptunk E/Z izomerelegy alakjában. Infravörös spektrum: vma*-értékek: 1735, 1715 (kiszélesedés), 1770 (kiszélesedés), 3450 cm-1. 'H-MMR-spektrum (deuterokloroform) delta-é rtékc k1 1,00 és 1,07 (9H, 2 szingulett); 1,2-1,4 (6H, multiplett); 2,6-2,9 (2H, multiplett); 3,28 (1H, kettős dublett, J=2,7 és 4,4 Hz); 4,3 (1H, multiplett); 5,32 (2H, AB, J = 13,5 Hz); 5,37 (1H, dublett, J=2,7 Hz); 7,29 (1H, multiplett) ; 7,37 (1H, kettős dublett, J=2 és 7,8Hz); 7,59 és 7,40 (2H, AA'BB', J = 7,8 Hz); 7,71 (1H, multiplett); 7,86 (1H, kettős multiplett, ,J=7,8 Hz); 8,08 és 8,22 (2H, AA'BB', J = =7,8 Hz). 18. példa 3- (3-Karboxi-fenoxi) -2-{4 (S)-klór-3(S)- [1 (R) -hidroxi-etil] -azetidin-2-on -1 -il}-3-- (trimetil-acetiltio) - propénsav- (4-nitro --benzil) -észter 5,5 g 3-(3-karboxi-fenoxi)-2-{4(R)-etiltio-3(S)- [1 (R)-hidroxi-etil]-azetidin-2-on-1 -il}-3 - (trimetil-acetiltio) -propénsav- (4-nitro-benzil)-észter 50 ml vízmentes deuterokloroformmal készült oldatához —40°C-on keverés közben hozzáadtuk 10,6 mmól klór széntetrakloridos oldatát. A reakcióelegyet további 30 percig kevertük —40°C-on, majd 30 percig szobahőmérsékleten, végül vákuumban bepároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, az elúciót hexán, etilacetát és hangyasav elegyeivel végezve. Ilyen módon 4,6 g cím szerinti vegyületet kaptunk. Infravörös spektrum (deuterokloroform) Vmax-értékek: 1700, 1730, 1783 cm“1. 14 'H-MMR-spektrum (deuterokloroform) delta-értékek* 1.03 és 1,07 (9H, 2 szingulett); 1,40 (3H, dublett, J=6,4 Hz); 3,55 (1H, multiplett); 4.4 (1H, multiplett); 5,32 (1H, szingulett); 6.15 és 6,20 (1H, 2 dublett, J=4,2 Hz); 7,29 (1H, multiplett); 7,4-7,7 (3H, multiplett); 7.74 (1H, multiplett); 7,9-8,05 (1H, multiplett) ; 8,12 és 8,24 (2H, 2 dublett, J=8,8 Hz). 19. példa 5(R), 3- (3-Karboxi -fenoxi) -6(S) - [1 (R)-hidroxi-eti 1 ] -7-oxo-4-tia-1-azabiciklo [3,2, 0] hept-2-én-2-karbonsav- (4-nitro-benzil) --észter Dioxán és víz 9:1 térfogatarányú elegyének 80 ml mennyiségében oldott 2,02 g 3-- (3-karboxi-fenoxi)-2-{4 (S)-klór-3(S) - [1 (R)-- hidroxi-etil] -azetidin-2-on-1 -il}-3- ( t rímet il-acetiltio) -propénsav- (4-nitro-benzil) -észterhez 5°C-on keverés közben 682 mg imidazolt adtunk. A reakcióelegyet további 30 percig kevertük 5°C-on, majd megosztottuk etilacet út és víz között. A vizes fázist 1 M citromsav-oldat hozzáadásával pH=2 értékig savanyítottuk, és etilacetáttal extraháltuk. Az egyesített szerves fázisokat 1 M citromsav-oldattal, vízzel és vizes nátriumklorid-oldattal mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk és vákuumban bepároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, az elúciót hexán, etilacetát és hangyasav elegyeivel végezve. Ilyen módon 992 mg cím szerinti vegyületet kaptunk halványsárga hab alakjában. Infravörös spektrum (deuterokloroform) Vmox-értékek: 1710, 1788 cm-1. 'H-MMR-spektrum (deuterokloroform) delta-értékek: 1,38 (3H, dublett, J=6,4 Hz); 3,81 (1H, kettős dublett, J=l,4 és 6,7 Hz); 4,3 (1H, multiplett); 5,24 és 5,43 (2H, AB, J=13,8 Hz); 5,69 (1H, dublett, J=l,4 Hz); 7,38-7,5 (2H, multiplett); 7,55 és 8,18 (4H, AA'BB', J= =8,8 Hz); 7,85 (1H, multiplett); 7,99 (1H, multiplett). 26 20. példa 5(R), 3- [3-(Benzotriazol - 1-il)-oxi-karbonil-fenoxi] -6(S) - [I (R) -hidroxi-etil] -7-oxo -4-tia-1 -azabiciklo [3,2,0] hept-2-én-2-karbonsav- (4-nitro-benzil) -észter 200 mg 5(R),3-(3-karboxi-fenoxi)-6(S)(I ( R) -hidroxi-etil] -7-oxo-4-tia-1 - azabicik - lo [3,2,0] hept-2-én-2-karbonsav- (4-nitro-benzí 1 )-észter 8 ml acetonitríllel készített oldatához keverés közben, szobahőmérsékleten hozzá adtunk 4 ml tetrahidrofuránban.oldott 111 mg 1-hidroxi-benziriazol-hidrátot, majd 5 perc elteltével 158 mg 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidroklorid, 2 ml acetonit- I il és 2 ml tetrahidrofurán elegyét. A reakcióelegyet 3 órán át kevertük szobahőmérsékleten. Szűréssel 17 mg cím szerinti vegyületet kaptunk. A szűrletet megosztottuk éti 1 -5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
